[发明专利]FGFR2融合基因

说明书

技术领域

本发明涉及一种FGFR2融合基因，更详细而言，涉及一种编码FGFR2蛋白质和其它蛋白质的融合多肽的多核苷酸、该多核苷酸编码的多肽以及检测该多核苷酸或该多肽的方法。另外，本发明涉及一种判定以该多核苷酸或该多肽为标靶的利用FGFR2抑制剂的癌治疗的有效性的方法。进而，本发明涉及一种利用了该有效性判定的癌治疗方法。另外，本发明也涉及用于这些方法的药剂。

背景技术

胆道癌为由肝脏内(肝内胆道癌)及肝脏外(肝外胆道癌)的胆管上皮细胞发生的浸润性非常高的癌。以东亚为中心发生频率很高，但近年来，包括欧美在内全世界性发生频率增加。由于发病早期缺乏临床症状，因此很多病例大多在晚期被发现，其预后不良。手术切除为唯一的完全治愈的治疗，但复发率高，5年生存率为手术可能病例的15～25％。对于不能手术的病例或复发病例，以现有化学疗法显示显著疗效的情况尚未得知，但最近有报告，与其它化疗法相比，盐酸吉西他滨单独使用或盐酸吉西他滨和铂制剂的并用显示稍微有效的成绩。因此，对于胆道癌，强烈要求包括分子标靶治疗的新的有效的治疗方法，迄今为止，作为分子标靶的候补，报告有EGFR、VEGFR、c-MET等。

作为胆道癌中的驱动突变，报告有KRAS及BRAF基因突变，另外，最近，作为酪氨酸激酶的融合基因，在胆道癌中也报告有在脑肿瘤中被鉴定的GOPC-ROS1。没有看到这些异常的病例中的驱动突变仍旧尚未得到鉴定。

FGFR(Fibroblast growth factor receptor：成纤维细胞生长因子受体)家族为作为FGF(Fibroblast growth factor：成纤维细胞生长因子)的受体发挥作用的跨膜型酪氨酸激酶分子的总称。在人类中，属于FGFR家族的分子已知有FGFR1～4这4种。在细胞外区域具有3个Ig-like(免疫球蛋白样)区域、1处跨膜区域，在细胞内区域具有酪氨酸激酶区域。已知FGFR家族促进包含胃癌、乳腺癌、子宫癌、膀胱癌的许多癌的发生或进展，有报告在癌中引起各种基因组异常导致的活化(非专利文献1)。

例如，关于FGFR1，已知在乳腺癌和卵巢癌中发生基因扩增，在恶性黑色素瘤中发生基因突变，在白血病和乳腺癌中发生基因易位。另外，关于FGFR2，已知在胃癌和乳腺癌中发生基因扩增，在子宫癌或胃癌中发生基因突变。另外，关于FGFR3，已知在膀胱癌和唾液腺癌中发生基因扩增，在膀胱癌、子宫癌、骨髓瘤和前列腺癌中发生基因突变。

关于FGFR参与的融合基因，迄今为止仅在FGFR1中有报告，多在血液肿瘤中被鉴定。在血液肿瘤中报告有FGFR1OP2-FGFR1(非专利文献2)、ZNF198-FGFR1(非专利文献3)这样的融合基因，就实体癌而言，在乳腺癌中报告有FGFR1-ZNF703(非专利文献4)。关于胆道癌中的FGFR信号异常，在文献中报告了作为其配体的FGF的表达(非专利文献5)。

作为以FGFR为标靶的低分子抑制化合物，现在，对AZD4547、TKI258、E3810、E7080、BIBF1120、Masitinib、BGJ398这样的物质进行了临床开发。另外，以FGFR为标靶的抗体治疗药的开发目前也在进行中(非专利文献1)。

另一方面，BICC1蛋白质为具有参与RNA结合区域及蛋白质相互作用的SAM(sterile α motif)区域的分子，对Wnt通路进行负调节。另外，有报告因该蛋白质的功能异常而导致多囊性肾病和胰腺发生异常(非专利文献6)。另外，已知AHCYL1蛋白质具有与S-腺苷-L-高半胱氨酸水解酶类似的区域，参与上皮细胞中的分泌(非专利文献7)。

但是，关于FGFR2基因、BICC1基因及AHCYL1基因这些任一种基因参与的融合基因的存在、以及该融合基因与癌的关联性的有无尚不清楚。另外，在包括胆道癌在内的癌中的融合基因等的阐明还不能说充分，目前的现状是期望鉴定可成为预测药剂的治疗有效性指标的突变基因或融合基因。

现有技术文献

非专利文献

非专利文献1：Ahmad I.等，Biochim Biophys Acta.，2012年，1823卷，850～860页

非专利文献2：Popovici C.等，Blood，1999年，93卷，1381～1389页