[发明专利]完整性测试设备和相关方法

说明书

本申请要求美国临时专利申请序列号61/790,621、61/717,959和61/873,138的权益，其公开内容通过引用并入本文。

技术领域

本发明一般涉及完整性测试，更具体地涉及测试具有内部隔室的物体的完整性。

背景技术

气密封闭的柔性塑料袋、歧管、管道布置等形式的容器或器皿经常用于多种应用中。例如，在生物处理期间，柔性袋常常用于大容量中间存储、细胞培养再悬浮、病毒灭活、最终制剂、最终填充或用作生物反应器。在许多这种以及其它应用中，袋被预先消毒，且必须保持消毒状态以避免因使用袋而造成产品污染。在生物处理的情况下，任何对无菌条件的破坏均被认为是严重违背常规协议，并且常常导致丢弃该批次有价值的产品，有时是在投入大量成本和许多努力来制造产品之后丢弃产品。

大多数袋(包括那些常用于生物处理类型的袋)包括一个或多个相对较薄的塑料膜层，因此在运输和处理期间易于损坏。此外，袋常常包括熔接在一起(例如通过加热或超声波工具)的各个薄膜片或薄膜板，其可导致沿如此形成的相应密封形成缺陷和伴随的泄漏。为此，在将有价值的产品引入袋之前，有必要验证据认为无菌的袋的完整性。同样地，用过之后常常还需检查使用过的袋的完整性以确保在整个使用期(在生物处理的情况下，该使用期可以是一段相对较长的时间，例如几个星期)期间袋的完整性。

先前的共同转让申请(WO2009/145991，其公开内容通过引用并入本文)提出了一种使用可检测(即，痕量)气体(例如，氦气)的完整性测试方案用于容易受泄漏影响的容器。任何对可检测气体泄漏的检测可指示可能破坏了无菌状况。另一个用于测试的提案使用了导电系统，如美国专利号7,516,648和8,104,328所公开的那样，其内容通过引用并入本文。虽然所提议的测试布置结实可靠，但是已做了一些发展以帮助确保结果的可靠性、可重复性和准确性。

例如，一种已知的完整性测试方式包括特意在现有类型袋的样品上形成尺寸已知的(例如，10μ)开口。然后，通过为样品袋提供可检测气体对样品袋进行泄漏测试，如果检测到泄漏，则可知道漏泄检测器检测泄漏的能力达到了合理程度。如果未检测到泄漏，则可重复使用开口尺寸不同的样品袋，直至检测到泄漏，从而确定漏泄检测器的最低灵敏度。应理解，在袋上形成达到所需精确度的开口是一项非常耗时的工作。此外，为了测试多个开口尺寸，必须在多个袋上形成开口，这不仅成本高且耗时。

现有测试方式的其它可能的问题是完成测试所需的时间。这可能是在容积相对较大的袋中使用相对较小量的可检测气体，以及气体在整个容积内扩散并“发现”开口形成泄漏所需的相应时间量的结果。很明显，由于测试时间短可能无法实现所需的可靠性，因此测试时间不仅是测试成本的一个因素，而且是可靠性的一个因素。然而，当使用可检测气体时，还需要在足够长的测试时间以及测试时间越长，越有可能发生扩散之间达成平衡，扩散并非泄漏的结果。

虽然在生物制药市场中，一次性袋的使用正在增长，但是可观察到对歧管的需求增长更快。歧管具有中心流体通道，沿由4通连接器形成的中心路径具有分支，且每一个分支进一步具有袋或连接至其以接收流体的过滤器。袋通常为2D，且通常在50mL至20L之间。在某些情况下，附接的袋可以是3D，尺寸大至20L-50L。通常，歧管相当昂贵，因此能够使用整个歧管很重要。通常，存储于歧管中的产品为最终的成品，因此是非常昂贵的材料。

目前，没有可靠的方法对这种歧管进行有效的完整性检验。具体而言，现有方法(压力衰减法)无法检查出非常小的缺陷(小于10微米)，且亦无法验证至每一个袋的流动路径是否开放。

压力衰减法包括以渐进速率在袋隔室内引入气体，在达到某一压力之后停止引入气体，然后监测压力损失一段规定时间。虽然该方法在单个袋的完整性检验中是有用的，但是在复杂的歧管中却不是很有效。例如，如果4通连接器的任何一个由于制造误差被堵塞，则压力衰减法无法检测堵塞状况。压力上升/衰减分布不会改变，因此堵塞无法被检测出。