[发明专利]用于治疗糖尿病的模式的组合

说明书

发明领域

本发明总体上涉及自身免疫疾病领域，并且尤其涉及使用CTLA4融合蛋白和1型糖尿病自身抗原的组合来治疗、预防或延迟1型糖尿病进展。

背景技术

最常见形式的1型糖尿病(T1DM)是免疫介导的疾病，其中胰岛素分泌β细胞遭自身免疫应答破坏。存在与疾病发作相关联的许多遗传和环境因素，所述疾病涉及含有特异性靶向胰岛素分泌β细胞的免疫细胞的胰岛的逐渐炎性浸润。这种病变在未确定的一段时间(数月至数年)内发展。虽然胰岛素的发现允许治疗T1DM，但是当前没有治愈方法。最常见形式的1型糖尿病是免疫介导的，其中胰岛素产生β细胞遭破坏。然而，在诊断时，大多数患者仍然具有可观量的胰岛素产生。残留β细胞功能的保存是非常需要的，因为它可减少疾病的短期和长期并发症。

已经进行了数次临床试验来试图用免疫调节剂或基于抗原的治疗阻止1型糖尿病的自身免疫性。最值得注意的是，抗CD3、抗CD20和GAD-65抗原疫苗的试验已在保存β细胞功能方面展示一些功效，如由刺激C肽分泌得以证明。T细胞在与1型糖尿病相关联的自身免疫性方面发挥核心作用。

不完全弗氏佐剂(IFA)中如胰岛素B链的自身抗原的再引入也已预期可治疗或延迟1型糖尿病的进展。这已经在糖尿病的动物模型(NOD小鼠)中有所研究(Muir等人(1995)J Clin Invest 95:628-634；Orban等人(1999)Diabetes 48增刊1:A216-A217；Ramiya等人(1996)J Autoimmun 9:349-356)；美国专利公布2006/0183670和美国专利公布2009/0142308，并且在人中有所研究。Orban等人,J Autoimmun.(2010年6月)；34(4):408-15。

然而，需要1型糖尿病的另外的新疗法，它们能够停止或减慢自身免疫β细胞破坏，因而预防患上1型糖尿病，或至少延长疾病发作达尽可能长的一段时间。

发明内容

根据本发明的某些实施方案涉及治疗受试者的糖尿病的方法，所述方法包括向受试者施用有效量的融合蛋白组合物和有效量的1型糖尿病自身抗原，所述融合蛋白组合物包含：T细胞共刺激拮抗剂，例如CTLA4的细胞外结构域、细胞外结构域的有效片段或细胞外结构域的免疫活性变体；和免疫球蛋白分子的一部分，所述1型糖尿病自身抗原例如前胰岛素原、GAD 65、ICA512/IA-2、HSP60、羧肽酶H、外周蛋白和神经节苷脂或其免疫活性片段或其变体。在一些实施方案中，前胰岛素原片段是胰岛素B链或其免疫活性片段或其变体，如SEQ ID NO:1的氨基酸33-47(即，B链29–23)

在一些实施方案中，受试者患有残留有β细胞功能的1型糖尿病。在一些实施方案中，T细胞共刺激拮抗剂结合B细胞和/或抗原呈递细胞(APC)上表达的B7(CD80/86)抗原。在其它实施方案中，B7抗原在B细胞和APC上表达。

在一些实施方案中，所述方法有效预防糖尿病的发作。在其它实施方案中，所述方法有效延迟糖尿病的发作至少例如3个月、6个月、9个月、1年、1.5年、2年、3年或更长。在一些实施方案中，所述方法进一步包括确定随着时间推移在从受试者获取的血液样品中C肽的水平，所述水平是作为治疗有效性的指示物。

在本发明的其它实施方案中，提供药物组合物，其包含：(a)细胞毒性T淋巴细胞相关联抗原4(CTLA4)融合蛋白，(b)选自由以下组成的组的自身抗原：前胰岛素原、GAD 65、ICA512/IA-2、HSP60、羧肽酶H、外周蛋白和神经节苷脂或其免疫活性片段或其变体，以及(c)药学上可接受的载体。

在一些实施方案中，药物组合物在油基载体提供，如在IFA或Montnide ISA中提供。在一些实施方案中，药物组合物包含约250mg至约2000mg的融合蛋白和约0.5mg至约10mg的1型糖尿病自身抗原。

本发明阐明并描述了如将会显而易知的实施方案的这些和其它特征。

附图说明

下文参考例如后附的附图来提供各种实施方案的详述。本领域的技术人员将理解的是，以下所描述的附图仅是出于说明的目的。附图不意图以任何方式限制申请人教导的范围。

图1是每个治疗组的随着时间推移的刺激C肽2-h AUC平均值的群体平均值。估计值来自针对年龄、性别、C肽的基线值和治疗分配来调整的ANCOVA模型。Y轴是在log(y+1)标度上。误差条展示95％CI。AUC＝曲线下面积。