[发明专利]含有帕唑帕尼的局部眼科药物组合物

说明书

本发明涉及含有帕唑帕尼（pazopanib）、其水合物、溶剂合物或药学上可接受的盐或其多晶型物的局部眼科药物组合物和其制备方法及其用于治疗眼科病症的用途。

帕唑帕尼，即5-[[4-[(2,3-二甲基-2H-吲唑-6-基)甲基氨基]-2-嘧啶基]氨基]-2-甲基苯磺酰胺，式(I)的化合物，

(I)

是VEGFR-1、VEGFR-2、VEGFR-3、PDGFR-a/β和c-kit的有效的和选择性的多靶点的受体酪氨酸激酶抑制剂，其阻断肿瘤生长和抑制血管生成。描述了帕唑帕尼通过局部施用含有帕唑帕尼水溶液的滴眼剂而用于治疗AMD (WO 2011/009016)。

年龄相关的黄斑变性(AMD)是老年人口失明的一个主要原因，且被公认为干性AMD和湿性AMD(Expert Opin. Ther. Patents (2010), 20(1), 103 - 11)。该干性或非渗出性形式包括视网膜色素上皮(RPE)的萎缩变化和肥大变化。该干性形式以黄斑玻璃疣为特征，所述黄斑玻璃疣为含有死细胞和代谢产物的着色区域，其使视网膜变形且最终导致急性视力丧失。具有非渗出性AMD(干性形式)的患者可进展成湿性或渗出性或新生血管性AMD，其中病理性的脉络膜新生血管膜(CNVM)在视网膜下发展，渗漏流体和血液，且如果保持不治疗，最终在相对较短的时间范围内导致中心致盲盘状疤痕(centrally blinding disciform scar)。脉络膜新生血管(CNV)，即新血管自脉络膜毛细血管网络穿过Bruch膜/RPE界面生长到神经视网膜中，导致视网膜脱离、视网膜下和视网膜内水肿及瘢痕形成。

除了经由血液之外通向在巩膜与视网膜之间的脉络膜是困难的。眼睛由三个主要的解剖学隔室——前房、后房和玻璃体腔构成，它们彼此具有有限的生理学相互作用。视网膜位于玻璃体腔的后部，且受巩膜保护不受外部影响，所述巩膜是眼睛的白色的、韧性的、不渗透性壁。脉络膜血流是运载物质到脉络膜的常用方法，且需要例如口服或静脉内施用药物。大多数药物不可通过滴眼剂或在眼睛附近的储库(depot)递送至脉络膜。一些药物已经通过注射进眼睛的玻璃体腔而递送至视网膜且因此递送至脉络膜。以容易应用的局部眼制剂如滴眼剂来治疗眼后(眼睛后部)疾病仍为未解决的问题。

VEGF(血管内皮生长因子)是在正常血管发育中以及在肿瘤和经历异常血管生成的其它组织中的血管发育中的一种关键的细胞因子，且似乎在CNV形成的发病机制中起核心作用(Expert Opin. Ther. Patents (2010), 20(1), 103-118, Expert Opin. Ther. Patents (2009), 18(10), 1573-1580, J. Clin. Invest. (2010), 120(9), 3033-3041, J. Cell. Physiol. (2008), 216, 29-37,  New Engl. J. Med. 2006, 355, 1474-1485, WO 2010/127029, WO 2007/064752)。描述了阻断VEGF的作用的药物用于治疗湿性AMD，诸如适体如培加尼布(pegaptanib) (New Engl. J. Med. 2004, 351, 2805-2816)，或VEGF抗体如雷珠单抗(ranibizumab) (New Engl. J. Med. 2006, 355, 1419-1431)或贝伐珠单抗(bevacizumab) (Ophthalmology, 2006, 113, 363-372)。但是，所述药物必须通过注射到眼睛玻璃体内来施用。描述了也是VEGF抑制剂的索拉非尼通过口服施用来治疗CNV(Clinical and Experimental Ophthalmology, 2010, 38, 718-726)。WO 2006/133411描述了通过局部施用脂质体制剂用于治疗CNV的化合物。WO 2007/076358、US2006257487描述了用于局部施用的水性眼科制剂。WO 2008/27341描述了用于局部施用给眼睛的乳剂。WO 2011/113855描述了用于治疗眼前部疾病的局部滴眼剂制剂，其含有不同药物和作为载体的半氟代烷烃。