[发明专利]四唑衍生物和它们作为钾通道调节剂的用途

说明书

本发明涉及新的四唑衍生物，它们的制备方法，包括这种化合物的药物组合物，以及它们用于治疗、减轻或预防与钾通道活性有关的疾病或病症的用途。

离子通道是跨膜蛋白质，它们催化无机离子的跨细胞膜转运。离子通道参与多种不同形式的过程，尤其是动作电位的生成和定时、突触传导、激素分泌或肌肉收缩。

所有的哺乳动物细胞都在其细胞膜中表达钾(K+)通道，且所述通道在膜电位的调节中起到支配性作用。在神经细胞和肌细胞中，它们影响动作电位的形成、控制动作电位的频率和启动方式、神经递质的释放以及支气管扩张和血管舒张的程度。在不可兴奋细胞中，K+通道控制细胞的增殖和迁移以及细胞因子的分泌。

从分子和功能的观点来说，K+通道代表了离子通道中最大且最多变的一组。可以将其分成四个宽泛的家族：

-电压活化的K+通道(Kv)，

-内向整流性K+通道(KIR)，

-双孔K+通道(K2P)，和

-钙激活K+通道(KCa)。

在KCa通道中，可以区分出两个主要的组：

-钙调蛋白依赖性家族，由小电导通道(SK's或KCa2.x)和中电导通道(IK或KCa3.1)组成；和

-胞内配体门控家族，由经典的Ca2+活化的和电压活化的大电导通道(BK,KCa1.1)以及对其它胞内离子敏感的通道(KCa4.x和KCa5.1)组成。

IK通道是唯一主要在不可兴奋细胞(特别是在免疫系统的细胞中，尤其是T-淋巴细胞和B-淋巴细胞、巨噬细胞、小胶质细胞、树状细胞和肥大细胞)中表达的KCa通道。

已经观察到IK通道的表达在抗原刺激的细胞中有所增加，并且它们的Ca2+依赖性活化有助于保持膜电位为负的，从而允许自由的、连续的Ca2+内流，这对于促炎细胞因子的克隆扩充和选择性分泌来说可能是关键的。已经证明阻断IK通道在自身免疫疾病的动物模型以及在哮喘中是一种抗炎的因素。还已经观察到血管平滑肌细胞的收缩性表型的去分化和丧失伴随这些细胞中IK表达的开启；而阻断该通道可以保护免于形成动脉粥样硬化和再狭窄。IK通道阻断剂还在脑水肿模型(小胶质细胞活化)、腹泻、以及多囊肾病(上皮IK通道)中表现出有益的作用。

炎症性病症的特征在于它们的全身性影响。炎症是身体对伤害、感染、或由免疫系统感知为外来物的分子所作出的响应。临床上，炎症以受影响组织的疼痛、发红、发热、肿胀和功能改变为特征。尽管设置炎性响应的能力对于存活来说是必不可少的，但是控制炎症的能力对于健康而言也是必需的。慢性炎性病症的实例包括炎性肠病(IBD)、类风湿性关节炎(RA)、多发性硬化(MS)和哮喘。

炎性肠病(IBD)是一种影响胃肠道的慢性自身免疫性疾病，伴随症状包括腹痛、呕吐、腹泻、便血、和体重损失。IBD表现为两种主要形式，溃疡性结肠炎(UC)和克罗恩氏病(CD)。UC专门影响结肠和直肠，而CD可以影响整个胃肠道。在组织学上，UC的特征在于扩展的粘膜炎症，这与CD相反，其中深的损伤点影响肠壁的所有层。目前在医学上对初始阶段IBD的治疗是使用甾体类药物如布地奈德、使用氨基水杨酸类如柳氮磺吡啶、或使用系统性免疫抑制剂如硫唑嘌呤，而较晚阶段的重症病例经常需要结肠造口术形式的手术。最近，在临床上还使用了针对TNF-α的抗体，并取得一定的成功。

类风湿性关节炎(RA)引起关节的慢性炎症，和关节周围组织以及身体中其它器官的炎症。尽管类风湿性关节炎是一种慢性疾病，但是患者可能经历长的无症状时间段。然而，类风湿性关节炎典型地是一种进行性疾病，可能会引起关节破坏和功能性失能。

多发性硬化(MS)是一种影响中枢神经系统的导致虚弱的慢性炎性疾病。目前的研究提示该疾病由自身免疫机能失调引发，其中身体使某些白细胞错误地针对脑和脊髓中围绕神经的保护性髓鞘中的蛋白质。结果是在多个区域产生疤痕或硬化。最后，进行性的破坏可以消除掉控制肌肉协作、力量、感觉、甚至视力的神经信号传导。

哮喘是一种慢性的炎性气道疾病，其特征在于变化和重复的症状、可逆性气流阻塞、和支气管痉挛。症状包括喘鸣、咳嗽、胸闷和呼吸急促。

因此，作为钾通道调节剂起作用的化合物对于慢性炎性病症的治疗、减轻和/或预防来说可能是非常有用的。

到目前为止，已经有不同的治疗选择可用于治疗、减轻或预防这些疾病。