[发明专利]苯基三唑衍生物及其用于调节GABAA受体复合体的用途

说明书

技术领域

本发明涉及新的苯基三唑衍生物、包含这种化合物的药物组合物、和使用其进行的治疗方法。本发明的化合物尤其可用于治疗对包含α5亚基的GABA_A受体的调节有响应的中枢神经系统疾病和病症。

背景技术

GABA_A受体蛋白复合体是包括苯二氮类类安定药在内的多种配位体的分子靶标。GABA_A受体存在有多种同种型，每个受体是包括提取自α_1-6、β_1-3、γ_1-3、δ、ε、和θ亚基同种型的多种亚基的五聚体复合体。然而，经典的苯二氮类并不显示亚型选择性。此外，认为引起经典的苯并二氮杂类的缺点(例如，镇静、依赖性和认知损害)的关键因素之一与GABA_A受体的α1亚基有关。

此外，已经有建议GABA_Aα5亚基代表了治疗多种中枢神经系统疾病和障碍的治疗性靶标，并且有文献在作为治疗性靶标的GABA_Aα5亚基与多种急性和慢性神经障碍、慢性神经性障碍、认知障碍、阿尔茨海默氏病、记忆缺陷、精神分裂症、与精神分裂症有关的阳性、阴性和/或认知症状、双相性精神障碍、孤独症、唐氏综合征、I型神经纤维瘤病、睡眠障碍、昼夜节律障碍、肌萎缩侧索硬化、由AIDS引起的痴呆、精神病、物质诱发的精神病、焦虑症、广泛性焦虑症、惊恐症、妄想症、强迫症、急性应激障碍、药物成瘾、运动障碍、帕金森病、多动腿综合征、认知缺陷障碍、多发梗塞性痴呆、情绪障碍、抑郁症、神经精神病学状况、精神异常、注意缺陷多动症、神经痛、中风、注意力障碍、摄食障碍、厌食症、神经性厌食症、恶病质、体重损失、肌肉萎缩、疼痛、慢性疼痛、伤害性疼痛、术后疼痛、骨关节炎痛、类风湿性关节炎痛、肌骨骼痛、灼烧痛、眼痛、炎症引起的疼痛、骨折引起的疼痛、痛觉过敏、神经痛、与疱疹相关的疼痛、与HIV有关的神经痛、创伤性神经损伤、中风后疼痛、缺血后疼痛、纤维肌痛、慢性头痛、偏头痛、紧张型头痛、糖尿病性神经痛、幻肢痛、内脏疼痛和皮肤疼痛之间建立了联系，且尤其预期能够调制包含α5亚基的GABA_A受体的化合物可用于治疗例如认知障碍、阿尔茨海默氏病、精神分裂症、与精神分裂症有关的阳性、阴性和/或认知症状、以及与唐氏综合征有关的认知缺陷、与孤独症有关的认知缺陷、与I型神经纤维瘤病有关的认知缺陷、或中风后的认知缺陷的候选物。

从例如WO2007/039389、WO2007/042420、WO2007/054444、WO2007/071598、WO2007/074078、WO2007/074089、WO2007/137954、WO2009/000662、WO2009/071464、WO2009/071476、WO2009/071477、WO2010/097368、WO2010/112475、WO2010/125042、WO2010/127968、WO2010/127974、WO2010/127975、WO2010/127976和WO2010/127978已知能够调制GABA_A受体复合体的异恶唑衍生物，并且从例如WO2012/062687已知能够调制GABA_A受体复合体的三唑衍生物。此外，WO2008/025539、WO2008/025540、WO2009/149795和WO2011/020615描述了包括某些苯基三唑衍生物在内的杂环化合物，可用作NR1H4(FXR)受体的激动剂。然而本发明的三唑衍生物尚没有被报道。

发明内容

在第一方面，本发明提供以下结构(I)的苯基三唑衍生物：

即，1-[6-[[5-(2-氟苯基)-3-甲基-三唑-4-基]甲氧基]-3-吡啶基]咪唑-4-甲腈，及其药学上可接受的盐。

在第二方面，本发明提供药物组合物，包括治疗有效量的本发明的式(I)的苯基三唑衍生物或其药学上可接受的盐，以及至少一种药学上可接受的载体、赋形剂或稀释剂。

在另一个方面，本发明涉及本发明的式(I)的苯基三唑衍生物或其药学上可接受的盐用于制造药物组合物的用途，所述药物组合物用于治疗、预防或减轻包括人在内的哺乳动物的对包含α5亚基的GABA_A受体的调制有响应的疾病或障碍或病况。