[发明专利]用于治疗神经疾病的泛酸酯衍生物

说明书

本申请要求于2012年4月27日提交的美国临时申请号61/639,602的权益，将其全部内容通过引用结合于此。

发明领域

本发明涉及用于治疗神经疾病(如泛酸激酶(pantothenate kinase)相关的神经变性)的泛酸酯衍生物(泛酸衍生物，pantothenate derivatives)，包含这样的化合物的药物组合物，及它们在治疗神经疾病中的用途。

背景技术

泛酸激酶相关的神经变性(PKAN)是具有脑铁积累的神经变性(脑内铁沉积性神经变性，neurodegeneration with brain iron accumulation)(NBIA)的一种形式(被认为负责半数)，其引起锥体外系功能失常(例如，张力失常(dystonia)、僵直(rigidity)、舞蹈手足徐动症(choreoathetosis))(A.M.Gregory和S.J.Hayflick，“Neurodegeneration With Brain Iron Accumulation(具有脑铁积累的神经变性)”，Orphanet Encyclopedia，2004年9月)。PKAN被认为是由酶泛酸激酶缺乏导致的遗传疾病，泛酸激酶负责将泛酸酯(维生素B-5)转化为4′-磷酸泛酸酯。4′-磷酸泛酸酯随后被转化为辅酶A(CoA)(如以下所示)(R.Leonardi，Y.-M.Zhang，C.O.Rock，以及S.Jackowski，“Coenzyme A：Back In Action”，Progress in Lipid Research，2005，44，125-153)。

具体地，泛酸经由酶泛酸激酶(PANK)转化为4′-磷酸泛酸，4′-磷酸泛酸经由酶4′-磷酸泛酰半胱氨酸合酶(PPCS)转化为4′-磷酸泛酰半胱氨酸，并且随后由4′-磷酸泛酰半胱氨酸脱羧酶(PPCDC)脱去羧基成为4′-磷酸泛酰巯基乙胺。4′-磷酸泛酰巯基乙胺然后通过磷酸泛酰巯基乙胺腺嘌呤转移酶(PPAT)的作用连接到腺苷从而产生脱磷酸CoA，脱磷酸CoA最后经由脱磷酸-CoA激酶(DPCK)转化为辅酶A(CoA)。

典型的PKAN通常出现在儿童的头十到十五年，尽管也存在非典型的形式，其可能一直到40岁发生。PKAN是进行性变性疾病，其导致肌肉骨骼功能丧失，对生活品质具有毁灭性影响。

治疗PKAN的一种方法可以是使用酶反应的产物，即4′-磷酸泛酸酯。该方法已在文献中被提及，但是已经认识到高度带电荷的分子不能够透过亲脂性细胞膜(C.J.Balibar，M.F.Hollis-Symynkywicz，和J.Tao，“Pantethine Rescues Phosphopantothenoylcysteine Synthetase And Phospho-pantothenoylcysteine Decarboxylase Deficiency In Escherichia Coli But Not In Pseudomonas Aeruginosa(泛酰巯基乙胺在大肠杆菌中但不在铜绿假单胞菌中拯救磷酸泛酰半胱氨酸合酶和磷酸泛酰半胱氨酸脱羧酶缺乏)”，J.Bacteriol.，2011，193，3304-3312)。

发明概述

本发明涉及4′-磷酸泛酸酯(4′-磷酸泛酸，4′-phosphopantothenate)的前药或4′-磷酸泛酸酯的代用品。这些前药具有比4’-磷酸泛酸酯更大的细胞渗透性。不希望受制于任何特别的理论，据信4’-磷酸泛酸酯的替代，或其代用品的使用，将允许身体合成CoA或其活性变体。因此，这些前药可用于治疗由4’-磷酸泛酸酯和/或CoA缺乏导致的疾病。

本发明的一个实施方案是4′-磷酸泛酸酯的前药(3-{[(2R)-2-羟基-3，3-二甲基-4-(膦酰氧基)丁酰基]氨基}丙酸)。所述前药可以具有与4’-磷酸泛酸酯连接的一个或多个前药部分。优选地，这些前药部分减少化合物的电荷，由此增强其细胞渗透性。在一个实施方案中，一个或多个前药部分连接到4’-磷酸泛酸酯的羧基和/或膦酰基。在一个优选的实施方案中，所述前药具有一个与羧基相连的前药部分和与膦酰基相连的两个前药部分。在一个更优选的实施方案中，膦酰部分的一个羟基上的氢被前药部分替代，并且膦酰部分的另一个羟基被氨基替代(例如，氨基酸，通过其氨基连接到磷原子)。