[发明专利]制备化合物的中间体和方法

说明书

相关申请

本申请要求2012年4月23日提交的美国临时申请61/637,170的优先权，将其全部内容引入本申请作为参考。

技术领域

在一个方面，本发明涉及中间体化合物和制备这些中间体化合物的方法。所述中间体化合物用于制备具有抗癌活性的化合物，例如抑制CHK1激酶活性的化合物。

背景技术

蛋白激酶是磷酸化其它蛋白的激酶。这些蛋白的磷酸化通常在蛋白上产生功能性改变。大部分激酶对丝氨酸与苏氨酸或酪氨酸产生作用，而一些激酶对全部三种发生作用。在这些功能性改变中，激酶可调节许多细胞路径。蛋白激酶抑制剂是抑制这些激酶并由此可用于影响细胞路径的化合物。

检测点激酶1("CHK1")是丝氨酸/苏氨酸激酶。CHK1调节细胞周期进程并且是细胞DNA损伤响应中的主要因子。CHK1抑制剂已经显示了使肿瘤细胞对各种基因毒性剂(genotoxic agent)例如化学治疗剂和放射剂敏化(Tse,Archie N.,et al.,"Targeting Checkpoint Kinase 1in Cancer Therapeutics."Clin.Cancer Res.13(7)(2007)1955-1960)。已观察到许多肿瘤缺乏Gl DNA损伤检测点路径，导致对S和G2检测点的依赖，以修复DNA损伤和存活(Janetka,James W.,et al.,"Inhibitors of checkpoint kinases:From discovery to the clinic."Drug Discovery&Development Vol.10,No.4(2007)473-486)。

所述S和G2检测点受CHK1调节。CHK1的抑制已经显示了消去了S和G检测点，由此削弱了DNA修复并导致肿瘤细胞死亡增加。然而，非癌性细胞具有用于DNA修复和存活的功能性G检测点。

检测点激酶2("CHK2")也是丝氨酸/苏氨酸激酶。对于通过DNA损伤诱导细胞周期停滞和凋亡，CHK2的功能是极为重要的(Ahn,Jinwoo,et al,"The Chk2protein kinase."DNA Repair 3(2004)1039-1047)。CHK2在对细胞毒性损害(insult)的响应中被活化并与若干路径一起传送(propagate)检测点信号，其最终引起G1、S和G2/M相的细胞周期停滞、activation of DNA修复的活化和凋亡性细胞死亡(Bartek,Jiri,et al.,"CHK2Kinase-A Busy Messenger."Nature Reviews Molecular Cell Biology.Vol.2(12)(2001)877-886)。癌细胞长缺少一个或多个基因组完整性检查点，所以抑制CHK2可使肿瘤细胞选择性地对抗癌疗法例如γ-放射或DNA-损伤剂更加敏化。

正常细胞仍会活化其它检测点并恢复，而丧失检测点的癌细胞更可能死亡。已证实了，基于肽的CHK2抑制剂消除了G2检测点并使p53缺陷性癌细胞对DNA损伤剂敏化(Pommier,Yves,et al.,"Targeting Chk2Kinase:Molecular Interaction Maps and Therapeutic Rationale."Current Pharmaceutical Design.Vol.11,No.22(2005)2855-2872)。

CHK1和/或CHK2抑制剂是已知的，参见例如国际公开WO2009/089352、WO2009/089359和WO2009/140320。

发明内容

本发明的一个方面涉及式I的5-溴-4-氯-3-硝基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶及其立体异构体、互变异构体和可药用盐：

式I的5-溴-4-氯-3-硝基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶可用作制备可用作CHK1抑制剂的化合物的方法中的中间体化合物。

本发明的另一个方面涉及制备式I的5-溴-4-氯-3-硝基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶的方法。

具体实施方式