[发明专利]β-转角模拟肽环状化合物的合成

说明书

本发明涉及制备β‑转角环状模拟肽化合物及其中间体的方法。具体而言，本发明涉及一种用于合成式I的β‑转角环状模拟肽化合物的工艺：其中R₁、R₂、R₃、R₄、R₅、R₆、R₇、L₂、X、Y和n如说明书中所定义。本发明提供了一种制备β‑转角环状模拟肽化合物及其中间体的较有效的途径。

相关申请的信息

本发明要求于2012年6月22日提交的申请序列号61/663387的优先权，通过引用将该申请的全部内容明确地并入本发明。

技术领域

本发明涉及制备β-转角环状模拟肽化合物及其中间体的方法。

引言

尽管某些β-转角环状模拟肽化合物的合成是已知的，但是当这些方法应用于大规模生产在体内和临床研究中所需要的数克和数千克数量的化合物时，困难就出现了，有关二聚体副产物的形成尤其如此。

考虑到在β-转角环状模拟肽化合物类中的几种化合物的有希望的药理学活性，对于研发能实现更具成本效益的生产的新的合成方法存在需求。

因此，本发明的一个方面提供克服所公开的局限的用于制备β-转角环模拟肽化合物的新的合成方法。本发明的另一个方面是提供在商业上可行的生产这些化合物的方法。

附图简要描述

图1示出了根据本发明实施方式的总的反应方案1，描绘了产生式(I)的β-转角环状模拟肽化合物的反应。

图2示出了根据本发明实施方式的示范性的反应方案2，描绘了使用2-氯三苯甲基氯(2-CTC)树脂制备结构D3的β-转角模拟肽环状化合物的途径。

发明内容

在各种实施方式中，本发明提供了β-转角环模拟肽化合物的合成方法。在其他实施方式中，本发明提供了可用于该方法中的中间体化合物。合成方法和新的中间体在由图1(方案1)所表示的实施方式中图解。

本发明的某些实施方式提供了一种制备式(I)β-转角模拟肽环状化合物的方法，

该方法包括以下步骤：

(a)提供下式(III)的受保护的线性模拟肽化合物

(b)通过分子内的芳族亲核取代反应使式(III)的受保护的线性模拟肽化合物环化以形成式(IV)的受保护的β-转角模拟肽环状化合物，

以及

(c)使在式(IV)的受保护的β-转角模拟肽环状化合物中的氨基酸侧链保护基脱保护；

其中：

R₁和R₃可以独立地为氢、C₁-C₆烷基、芳基、或天然或非天然氨基酸的氨基酸侧链取代基；

R₂和R₄可以独立地为氢或C₁-C₆烷基、或R₁和R₂与它们所连接的碳原子一起形成环丙基、环丁基、环戊基或环己基，或者R₃和R₄与它们所连接的碳原子一起形成环丙基、环丁基、环戊基或环己基；

R₅、R₆和R₇可以独立地为氢或C₁-C₆烷基；