[发明专利]盐晶体

说明书

相关专利申请的交叉参考

本申请要求2012年6月21日提交的美国临时专利申请61/662,355的权益，将其内容完整地引入作为参考。

发明领域

本发明涉及(6aR,9aS)-5,6a,7,8,9,9a-六氢-5-甲基-3-(苯基氨基)-2-((4-(6-氟吡啶-2-基)苯基)甲基)-环戊二烯并[4,5]咪唑并[1,2-a]吡唑并[4,3-e]嘧啶-4(2H)-酮的酸加成盐和盐晶体、包含其的组合物以及制备和使用所述盐和盐晶体的方法。

发明背景

化合物(6aR,9aS)-5,6a,7,8,9,9a-六氢-5-甲基-3-(苯基氨基)-2-((4-(6-氟吡啶-2-基)苯基)甲基)-环戊二烯并[4,5]咪唑并[1,2-a]吡唑并[4,3-e]嘧啶-4(2H)-酮在WO 2009/075784(美国公开号2010/0273754)中公开。已发现该化合物是强效的和选择性的磷酸二酯酶1(PDE 1)抑制剂，可用于治疗或预防特征为表达PDE1的细胞中的cAMP和/或cGMP的低水平和/或降低的多巴胺D1受体信号传导活性的障碍(例如，帕金森病、图雷特综合征、孤独症、脆性X染色体综合征、ADHD、不安腿综合征、抑郁症、精神分裂症的认知障碍、发作性睡眠)；和/或可通过增强黄体酮信号传导来改善的任何疾病或病症。所列障碍是示例性的，而非穷举。

出版物WO 2009/075784公开了游离碱形式的和一般为可药用盐形式的(6aR,9aS)-5,6a,7,8,9,9a-六氢-5-甲基-3-(苯基氨基)-2-((4-(6-氟吡啶-2-基)苯基)甲基)-环戊二烯并[4,5]咪唑并[1,2-a]吡唑并[4,3-e]嘧啶-4(2H)-酮，但没有具体的盐显示具有特别的稳定性或期望的性质。因为许多药物化合物可以不同的物理形式存在(例如，不同的结晶、无定形、多晶型、水合物或溶剂化物形式的液体或固体)，所述不同的物理形式可以改变药物的稳定性、溶解度、生物利用度或药代动力学(吸收、分布、代谢、排泄等)和/或生物等效性，在药物开发中确定最佳的物理形式(例如，固体、液体、结晶、水合物、溶剂化物、无定形或多晶型形式的游离碱或盐)的药物化合物是至关重要的。

发明概述

我们的科学家使用12种酸和8种不同的溶剂系统令人惊讶地发现(6aR,9aS)-5,6a,7,8,9,9a-六氢-5-甲基-3-(苯基氨基)-2-((4-(6-氟吡啶-2-基)苯基)甲基)-环戊二烯并[4,5]咪唑并[1,2-a]吡唑并[4,3-e]嘧啶-4(2H)-酮形成稳定的酸加成盐，且在某些情况中与特定的酸形成结晶的酸加成盐。这些盐和盐晶体在各种和不同的类型的盖仑制剂的制备中尤其有利。因此，在第一个方面中，本发明提供了以下:

1.1酸加成盐形式的化合物(6aR,9aS)-5,6a,7,8,9,9a-六氢-5-甲基-3-(苯基氨基)-2-((4-(6-氟吡啶-2-基)苯基)甲基)-环戊二烯并[4,5]咪唑并[1,2-a]吡唑并[4,3-e]嘧啶-4(2H)-酮，例如选自富马酸盐、盐酸盐、(1-羟基-2)-萘甲酸盐、苯磺酸盐、磷酸盐、甲磺酸盐、酒石酸盐、硫酸盐和氢溴酸盐；

1.2根据式1.1的盐，其中所述盐是富马酸盐；

1.3根据式1.1或1.2的盐，其中所述盐是半-富马酸盐；

1.4根据式1.1的盐，其中所述盐是磷酸盐；

1.5根据式1.1的盐，其中所述盐是(1-羟基-2)-萘甲酸盐；

1.6根据式1.1的盐，其中所述盐是甲磺酸盐形式。

在本文中将式1.1-1.6中任意一项的盐称为本发明的盐。

还令人惊讶地发现本发明的特定的盐为结晶形式，因此对于盖仑和/或治疗应用是优选的。因此，在第二个实施方案中，本发明提供了以下:

1.7结晶形式的根据权利要求1.2-1.6中任意一项的盐(下文的“盐晶体”)；

1.8根据式1.7的盐晶体，其中所述盐晶体为甲磺酸盐晶体；

1.9根据式1.7或1.8的盐晶体，其中所述盐晶体为单甲磺酸盐晶体；

1.10根据式1.9的盐晶体，其中所述盐晶体为板状形式；