[发明专利]用于治疗神经变性的，神经炎症的和神经肿瘤学的疾病的MTOR抑制剂的鞘内给药

说明书

发明领域

本发明涉及在治疗结节性硬化症，阿尔茨海默尔疾病以及原发进行性失语中的mTOR激酶(雷帕霉素的哺乳动物靶标)酶类抑制剂通过鞘内给药的用途，优选心室内给药这些抑制剂。

发明背景

mTOR抑制剂家族的最初药物，雷帕霉素或西罗莫司最初被提出作为大环内酯家族的抗生素和抗真菌药物。后来其被发现具有强大的免疫抑制性能。这成为该药物的主要用途。mTOR在使细胞功能适应环境条件中起到关键作用。在能量底物，营养素和氨基酸存在下mTOR被激活和促进，例如蛋白合成和有丝分裂，然而在禁食期间即当缺乏这些物质时被抑制。在这种情况下被促进的是自体吞噬，即包括属于细胞自身(氨基酸和能量的来源)的元素的底物的分解过程。mTOR抑制剂因此促进能量储存。mTOR是2个分子复合物mTORC1和mTORC2的催化亚基。mTORC1整合来自营养素，生长因子，能量和应激的4个信号，且2个对雷帕霉素更敏感。mTORC2对胰岛素，生长因子，血清和营养素敏感，且仅间接对雷帕霉素敏感。该级联高度进化保守，具有维持能量平衡和使细胞功能对其适应的目的。

mTOR抑制剂(雷帕霉素的哺乳动物靶标)的有效性已经在治疗为数众多的涉及中枢神经系统(CNS)的病理学疾病中被充分证实。

这对于多数神经变性的，神经肿瘤学和神经炎症性疾病是真实的。许多临床研究已经或正在开展以评估mTOR抑制剂在治疗一种遗传性肿瘤综合症、结节性硬化症(TS)中的益处。自从2006年以来(Franz DN等人，Ann.Neurol.)，我们已经知晓mTOR抑制剂对诱导这种疾病典型的星形细胞瘤(室管膜下巨细胞星形细胞瘤，SEGAs)对诱导的退行是有效的。在2008年，Ehninger等人(Nat Med 2008)发现在TS小鼠模型给药mTOR抑制剂后学习能力缺失的反转，虽然在发展已经停止后治疗才开始。TS与大脑细胞构筑内的极重度改性相关，且这被认为是癫痫现象(通常是不可治疗的)和严重认知和行为障碍的原因，在通常被分类在自闭症范围之内的患有TS的儿童中常见。

所有这些导致Ehninger和Silva(Trends in Mol.Med.，2011)假设在孤独癖谱群疾病中使用mTOR抑制剂治疗的益处。

SEGAs与肾脏瘤(血管肌脂瘤，囊肿和恶性肾肿瘤有肾细胞癌)是最常见的TS死亡原因(Shepherd等人，Mayo Clin.Proc.，1991)。

因此，在TS患者中给药mTOR抑制剂具有有益的效果，不仅在诱导SEGAs的退行——通过利用抗有丝分裂效应——而且——尽管机理不同——在患者的学习，记忆，发作和行为中也有益。

mTOR抑制剂也已经被用于阿尔茨海默尔病(AD)的动物模型。

在2012年1月，S.Oddo总结了近年来给药mTOR抑制剂(雷帕霉素，也被称为西罗莫司)对阿尔茨海默尔病鼠模型的效果的结果(Front.Biosci.(Schol Ed.))。

在2010年，他的团队(Caccamo等人，Biol Chem)发表口服mTOR抑制剂对阿尔茨海默尔病小鼠模型((3xTg-AD小鼠)的效果；他们观察到在大脑中Tau神经原纤维和淀粉样蛋白-β两者积聚的改善(以及神经元的损失，阿尔茨海默尔病的关键病理解剖学特征)，以及学习和记忆的改善。该效果看起来似乎是诱导被mTOR抑制剂介导的自体吞噬的缘故。向自体吞噬的推动力诱导了在阿尔茨海默尔病中的蛋白的病理性积聚物的胞内降解。这与在阿尔茨海默尔病中所观察到的有益的认知效果两者之间的联系尚未完全知晓。

在另一篇由他的团队发表的文章中(Majumder等人，PLoS One2011)，mTOR抑制剂被提出作为有效的治疗疗法，如果在疾病发展的开始给药的话。

mTOR抑制剂也能被用于神经炎症性疾病的治疗。RobertoFurlan的团队(Esposito M.等人，J neuroimmunology 2010)已经证实用mTOR抑制剂的治疗在神经炎症性疾病例如实验性变应性脑炎(EAE)的动物模型，多发性硬化(MS)动物模型中的有效性。