[发明专利]用于治疗神经障碍的组合物和方法

说明书

优先权

本申请要求于2012年5月8日提交的印度临时专利申请No.1789/CHE/2012的权益，对于所有的目的依赖于该申请的全部公开内容，并且该全部公开内容通过引用并入本申请中。

技术领域

本公开内容总体涉及用于治疗神经障碍的化合物和组合物。更具体而言，本发明涉及用可药用剂量的化合物、立体异构体、对映异构体、晶体、酯类、盐类、水合物、前药或者它们的混合物来治疗对象。

背景技术

中枢神经系统疾病是人类已知的最为强势的疾病之一。这是因为神经障碍对于受影响的患者及其家庭而言通常是毁灭性的，经常剥夺与人类生存相关最为密切的个体素质；并且还因为大多数的神经性和神经退行性障碍缺乏有效的治疗方法。在上世纪80及90年代，对疾病基因进行定位和鉴别的分子遗传学方法的出现，为我们在理解许多重要的神经障碍的基本致病原理方面所取得的巨大进步奠定了基础。

丙戊酸(VPA)广泛地用作抗惊厥药物，但使用该药物治疗一直伴随着肝中毒，或者是可逆的肝功能障碍，或者是不可逆的肝功能衰竭。临床和实验研究都已发现肝脏中几种与VPA有关的生化异常：对脂肪酸的氧化和合成的抑制，以及对糖原异生、尿素合成、氧化磷酸化和甘氨酸细胞分裂体系的抑制。所发现的其它异常包括内部的线粒体膜的蛋白质构象改变、高氨血症以及胆汁流量增加。对于这种肝中毒的机理，无论是通过VPA还是其代谢物所介导，仍然了解甚少。对VPA肝中毒的易感性可能会因以下条件，例如饥饿、先天性代谢缺陷、另外的神经性疾病以及酶诱导药物的伴随施用而得到增强。

在过去十年里，人们已经对自由基或氧化损伤在人类疾病发病机理中的潜在影响进行了大量的研究。自由基是在其外层轨道中带有未成对电子的原子或分子，这使其与大分子结构具有高度的反应性，从而导致细胞损伤和稳态破坏。自由基是作为正常代谢的副产物产生的，并且存在内生机制以减少其形成或增强其失活性。促氧化与抗氧化平衡向前者倾斜的失调可能是人类疾病的一个潜在的基本机制。大量证据支持自由基生成增加会引起或加重神经元损伤并导致疾病的观点，而且最近已经对这类证据进行了核查。旨在增强抗氧化防御性或者用自由基清除剂或抗氧化剂减少促氧化产生的治疗方法可能对于预防、减缓或阻止许多神经性疾病非常有效。

急性病症的处理通常依赖于解决疾病的潜在病理和症状。当前，在本领域中需要新的组合物来治疗或延缓神经障碍的发作及其相关并发症的发展。

发明内容

本发明提供化合物、含有这些化合物的组合物以及使用它们治疗、预防和/或缓解诸如神经障碍的病状的影响的方法。

本发明在此提供包含式I或其可药用盐的组合物。本发明也提供包含一种或多种式I的化合物或其中间体以及一种或多种可药用载体、媒质或稀释剂的药物组合物。这些组合物可以用于治疗神经障碍及其相关并发症。

在某些实施方案中，本发明涉及式I的化合物和组合物，或者其可药用盐，

其中，

R¹表示H、D、-O-、-CO-、-CH₂-CO-CH₂-、

R²表示

a独立地为2、3或7；

各个b独立地为3、5或6；

e独立地为1、2或6；

c和d各自独立地为H、D、-OH、-OD、C₁至C₆的烷基、-NH₂或-COCH₃。

在示例性的实施方案中，式I的化合物的实例如下所示：

本申请还提供了包含本文中所公开的药物组合物中任意一种的试剂盒。所述试剂盒可以包含用于治疗神经障碍或其相关并发症的使用说明。

本申请还公开了包含可药用载体和本文中所述的任意化合物的药物组合物。在一些方面，所述药物组合物被配制来用于全身施药、口服施药、持续释放、肠胃外施药、注射、皮下施药或经皮施药。

此处，本申请另外提供包含本文中所述的药物组合物的试剂盒。所述试剂盒还可以包含用于治疗神经障碍或其相关并发症的使用说明。