[发明专利]用于治疗涉及调节兰诺定受体的调节障碍的活性剂

说明书

发明领域

本发明涉及1，4-苯并噻吖庚因衍生物及其在治疗与调节在细胞中起作用的钙通道的兰诺定受体(RyRs)相关的障碍和疾病中的用途。本发明还公开了包含这些化合物的药物组合物及其在治疗与RyRs相关的疾病和病症、特别是心脏障碍、肌肉骨骼障碍和中枢神经系统(CNS)障碍中的用途。

发明背景

肌浆网(SR)细胞中作为专用胞内钙(Ca²⁺)储存起作用等的结构。RyRs是SR中开放和闭合以调节Ca²⁺从SR释放入细胞的胞内细胞质的通道。Ca²⁺从SR释放入细胞质增加胞质Ca²⁺浓度。RyRs的开放几率是指RyR在任意指定时刻开放且由此能够使Ca²⁺从SR释放入细胞质的可能性。

存在3种类型的RyR，其全部是高度同源性的：RyR1、RyR2和RyR3。RyR1主要在骨骼肌和其它组织内发现，RyR2主要在心脏和其它组织内发现，且RyR3在脑和其它组织内发现。RyR是四聚体。RyR复合物的部分由4种RyR多肽与4种FK506结合蛋白(FKBPs)(钙通道稳定蛋白(calstabins))、特别是FKBP12(钙通道稳定蛋白1)和FKBP12.6(钙通道稳定蛋白2)结合形成。钙通道稳定蛋白1结合RyR1和RyR3，而钙通道稳定蛋白2结合RyR2。钙通道稳定蛋白结合RyR(1个分子/RyR亚单位)、稳定RyR功能、有利于相邻RyRs之间的偶联门控和通过稳定通道闭合状态防止通道异常活化(Ca²⁺渗漏)。

兰诺定受体2和心脏疾病

在心脏横纹肌中，RyR2是兴奋-收缩(EC)偶联和肌肉收缩所需的主要的Ca²⁺释放通道。在EC偶联期间，动作电位零相过程中心肌细胞膜活化电压门控Ca²⁺通道。Ca²⁺通过开放电压门控通道流入由此启动Ca²⁺从SR中经RyR2释放。该过程称作Ca²⁺-诱导的Ca²⁺释放。RyR2-介导的Ca²⁺-诱导的Ca²⁺释放随后活化心脏细胞中的收缩蛋白质，从而导致心肌收缩。

蛋白激酶A(PKA)使RyR2磷酸化是″斗争或逃逸″响应的重要组成部分，其通过增加对于指定触发物释放的Ca²⁺的量增加心脏EC偶联增益。这种信号传导途径提供了一种机制，通过该机制，交感神经系统(SNS)活化导致心输出量增加作为对应激的响应。PKA使RyR2磷酸化导致钙通道稳定蛋白2从通道中部分解离，由此导致开放几率增加和Ca²⁺从SR释放入胞内细胞质增加。