[发明专利]用于治疗尤文肉瘤家族肿瘤的方法和组合物

说明书

相关申请

本申请要求2012年4月12日递交的美国临时申请序列号为61/623349，标题为“METHODS AND COMPOSITIONS FOR TREATING EWINGS SARCOMA FAMILY OF TUMORS”的权益，其全部内容通过引用并入本文。

关于联邦赞助R&D的声明

本发明是利用美国国立卫生研究院授予的NIH资助/合同号R01CA138212和R01CA133662下的政府支持完成。政府具有在本发明中的特定权利。

技术领域

提供与EWS-FLI1蛋白抑制剂相关的化合物、组合物和方法，EWS-FLI1蛋白抑制剂被提供。该化合物在包括尤文肉瘤家族肿瘤的癌症治疗中具有实用性。

背景技术

尤文肉瘤家族肿瘤(Ewing’s Sarcoma Family of Tumors，ESFT)是高度侵袭性肿瘤，它发生在儿童、青少年和年轻成年人的骨与软组织中。它们对化疗有反应，然而尽管高剂量的化疗，仍有75％到80％的已经发展到转移性ESFT的患者会在五年内死亡(Grier,H.E等，N.Engl.J.Med.348，694-701(2003))。ESFT含有熟知的染色体易位。这使位于22号染色体上的尤文肉瘤(EWS)基因与ets家族基因接合，ets家族基因通常为位于11号染色体上的Friend型白血病插入(FLI)1，t(11：22)导致不同的融合蛋白的表达(Aykut Uren,Jeffrey A Torestsky Ewing’s sarcoma oncoproteins EWS-FLI1:the perfect target without a therapeutic agent,Future Oncol.1(4)，521-528(2005))。

体外研究和体内研究已表明，肿瘤蛋白EWS-FLI1的消除导致ESTF细胞系的增殖减少以及肿瘤体积的减小。EWS-FLI1缺乏酶活性，然而，RHA解旋酶A(RHA)增加EWS-FLI1调节的肿瘤发生，因此，在这两种蛋白之间的蛋白-蛋白互作对维持肿瘤生长是必需的(Hyariye N Erkizan等.A small molecule blocking oncogenic protein EWS-FlI1 interacting with RHA helicase A inhibits growth of Ewing’s sarcoma.Nature Medicine 15(7)750-756(2009))。破坏关键蛋白互作的范例在可用于疾病的治疗，疾病包括具有类似易位的肉瘤和具有MLL易位的白血病((Helman LJ,Meltzer P.Mechanisms of sarcoma development.Nat Rev Cancer 2003；3(9):685-94)；以及Pui CH,Relling MV,Downing JR.Acute lymphoblastic leukemia.N Engl J Med 2004；350(15):1535-48)。此外，无序蛋白基于它们固有的生化性质可以是优良的治疗靶标(Cheng Y,LeGall T,Oldfield CJ,等。Rational drug design via intrinsically disordered protein.Trends Biotechnol2006；24(10):435-42)。

尽管多年来利用反义RNA和siRNA(小分子干扰RNA)对EWS-FLI1进行体外研究和异种移植研究，迄今为止基于不充分的递送和稳定性这作为人类疗法都是不切实际的。因此，对治疗例如ESFT的病症存在改进的疗法的需要。

发明内容

一些实施方式涉及一种化合物，该化合物具有式：

或其药学上可接受的盐，

式中，R¹选自氢、C_1-6烷基、一个氨基酸、连接在一起的两个氨基酸、连接在一起的三个氨基酸、