[发明专利]6-O-(4-二甲基氨基乙氧基)肉桂酰烟曲霉醇草酸盐的多晶型盐及其制备和使用方法

说明书

相关申请的交叉引用

本申请要求2012年5月7日提交的美国临时序列第61/643,586号的优先权，其在此通过引用以其整体并入。

背景

MetAP2编码蛋白质，该蛋白质至少部分通过从某些新转译的蛋白质(诸如甘油醛-3-磷酸脱氢酶)酶促去除氨基末端甲硫氨酸残基起作用(Warder等人(2008)J Proteome Res 7:4807)。MetAP2基因表达增加在历史上一直与多种形式的癌症相关。抑制MetAP2酶活性的分子已被鉴定并且已被开发用于治疗各种癌症类型(Wang等人(2003)Cancer Res 63:7861)和传染性疾病(诸如微孢子虫病、利什曼病和疟疾)(Zhang等人(2002)J.Biomed Sci.9:34)。值得注意的是，在肥胖和肥胖型糖尿病动物中，抑制MetAP2活性部分通过增加脂肪的氧化和部分通过减少食物消耗导致体重减轻(Rupnick等人(2002)Proc Natl Acad Sci USA 99:10730)。

6-O-(4-二甲基氨基乙氧基)肉桂酰烟曲霉醇是METAP2抑制剂并且可用于治疗如肥胖症。6-O-(4-二甲基氨基乙氧基)肉桂酰烟曲霉醇特征为式I：

已经制备了6-O-(4-二甲基氨基乙氧基)肉桂酰烟曲霉醇的半草酸盐的非晶形形式。然而，存在或制备结晶形式的6-O-(4-二甲基氨基乙氧基)肉桂酰烟曲霉醇似乎未在本领域中公开。

多晶型现象是物质以多于一种晶格排列的形式结晶的能力。结晶或多晶型现象可影响原料药的固态性质的许多方面。结晶物质可能显著不同于非晶形形式，并且针对物质的不同晶体修饰可能与另一种修饰在包括溶解度、溶解速率和/或生物利用度的许多方面显著不同。通常，很难预测给定的化合物是否将形成各种结晶固态形式。甚至更难于预测这些结晶固态形式的物理性质。此外，对于某些制剂(如适于皮下使用的制剂)，具有结晶形式可能是有利的。

概要

在一个实施方案中，本文提供了包含结晶形式的6-O-(4-二甲基氨基乙氧基)肉桂酰烟曲霉醇的半草酸盐的组合物。本文提供了结晶形式的6-O-(4-二甲基氨基乙氧基)肉桂酰烟曲霉醇的半草酸盐及其水合物，其特征在于粉末X-射线衍射图在约7.1度的2θ处具有特征峰，或例如特征在于粉末X-射线衍射图在约4.7、7.1和13.4度的2θ处具有特征峰，或例如特征在于粉末X-射线衍射图在约4.7、7.1、9.5、12.9、13.4和16.8度的2θ处具有特征峰，或例如特征在于粉末X-射线衍射图在约2.3、4.7、7.1、9.5、11.9、12.9、13.4、14.3、14.6、15.6、16.8和20.3的2θ处具有特征峰，特征在于结晶图如图1或图2中所示。在一些实施方案中，粉末X-射线衍射图可使用Cu Kα辐射获得。

在一个实施方案中，6-O-(4-二甲基氨基乙氧基)肉桂酰烟曲霉醇半草酸盐可具有基本上与图7A中示出的图一致的¹H NMR光谱。

本文还提供了用于制备6-O-(4-二甲基氨基乙氧基)肉桂酰烟曲霉醇半草酸盐的结晶形式(如，形式A)的方法，其包括：

a)制备6-O-(4-二甲基氨基乙氧基)肉桂酰烟曲霉醇的半草酸盐溶液，如所述溶液可包含乙酸乙酯和庚烷；

b)加热所述溶液，如到约35至约55℃，如到约40℃，以基本上或完全溶解6-O-(4-二甲基氨基乙氧基)肉桂酰烟曲霉醇；

c)调节温度使得固体从所述溶液中沉淀出来；以及

d)分离6-O-(4-二甲基氨基乙氧基)肉桂酰烟曲霉醇半草酸盐的结晶形式。这样的一种包括调节温度的方法可包括冷却所述溶液到约5℃或更低、或到约2℃至约10℃。

涵盖了包含本文提供的结晶形式和药学上可接受的赋形剂的药物组合物，例如为适于皮下注射的混悬液制剂的组合物。本文提供了包含至少可检测量的所提供的结晶形式的原料药。

还提供了治疗有需要的患者的肥胖症的方法，所述方法包括向患者施用有效量的本文提供的结晶形式。本文还提供了治疗有需要的患者的肥胖症的方法，其包括皮下施用包含6-O-(4-二甲基氨基乙氧基)肉桂酰烟曲霉醇半草酸盐的所公开的结晶形式的组合物。

附图简述

图1描绘了实施例1的形式A的X-射线衍射图。