[发明专利]用于增强避孕杀微生物剂有效性的组合物和方法

说明书

发明领域

本发明内容涉及用于避孕的组合物和方法，其还增强杀微生物剂的有效性。此类组合物服务于双重目的：预防怀孕和减少性传播疾病的扩散风险。

发明背景

人类免疫缺陷病毒(HIV)(获得性免疫缺陷综合征(AIDS)的病原体)，是增长最快的育龄期妇女死亡原因。在世界范围内，AIDS的异性传播是AIDS最普遍的传播方式，占女性所有HIV感染的约90％。因此，已将极大的注意力投向研究阻断HIV感染的性扩散的措施。由于尚无有效的抗AIDS治疗或疫苗，预防措施是目前能够减少HIV传播的主要手段。例如，持续和正确使用避孕套代表一种有效预防HIV传播的屏障。然而，只有避孕套在HIV流行的社区中用于几乎所有性交过程才能显著降低获得性感染的风险；尽管增强了预防计划以增加避孕套使用，然而并未达到上述结果。

已经显著地着重于发展阴道内杀微生物剂，其能够预防和/或减少除单纯疱疹病毒(HSV)和HIV之外多种性传播疾病(STD)的扩散。开发供局部使用的杀微生物剂是使用避孕套的重要替代选择。杀微生物剂是杀灭或灭活致病微生物(包括病毒)的任何试剂。按照AIDS护理国际医师协会(IAPAC)中的定义，杀微生物剂还包括可阻断或预防感染，以及增强机体的自然防御以预防由性行为引起的感染的干预。

理想地，杀微生物剂应当在有效杀微生物浓度下有很小的或没有副作用。因此，用作杀微生物剂的药物应当在有效杀微生物浓度下有很小的或没有免疫抑制活性。此外，理想的杀微生物剂应当足以耐受温度的变化，并在变化的pH范围(在阴道的酸碱水平范围)内具有可接收的功能。而且，它不应消除定居在阴道中并有利于阴道健康的天然有益的乳杆菌。

如果局部杀微生物剂还具有避孕作用，则其将更加有益。避孕对于患有STD的女性而言也是重要的，从而预防将疾病传播给后代，特别是很多患有STD的女性处于育龄期。目前，大多数市售的双重目的的杀精杀微生物剂具有破坏细胞膜的洗涤成分。已显示最广泛使用的阴道杀精剂壬苯聚醇-9(N-9)(由于其细胞膜破坏性质)能破坏宫颈阴道上皮，引起急性炎性组织反映，改变阴道微生物群，并增加生殖泌尿道机会性感染的风险。N-9对于阴道和宫颈细胞也是有毒的，其增加阴道组织的渗透性。其也可杀灭广泛存在于阴道并且通常被视为有益的乳杆菌。乳杆菌生成乳酸和过氧化氢，者有助于维持阴道的酸性pH(～pH 3.5至5.0)和健康阴道群落。在此pH，多种引起STD的生物体如HIV是灭活的。

目前，其它呈阴道乳膏剂和软膏剂形式的杀精杀微生物剂可从柜台或通过处方获得。而其它的仍处于研发的各种阶段。实例包括辛苯聚醇-9和苯扎氯铵。经设计用于控制阴道pH的凝胶剂也可获得，如AciJel^TM(Ortho-McNeil Pharmaceutical Corp.,Raritan,N.J.)，其为具有pH 3.9-4.1的水分散性缓冲凝胶。其用于恢复并维持正常阴道酸性。此类凝胶被设计用于控制阴道pH而并不明确地设计用于预防STD和/或避孕，因此不总是具有有效的杀微生物活性。

如上文所讨论，目前市售的阴道避孕组合物，通常含有N-9作为活性成分，一般是本领域已知的。尽管目前市售的阴道避孕制剂有助于预防怀孕，但它们有效预防STD(尤其是HIV/AIDS)的能力是非常有限的。而且，近期的分析显示当高危妇女频繁使用N-9时，实际上可能增加了HIV感染的风险(WHO 2002,WHO/CONRAD technical consultation on nonoxynol-9,Geneva)。

此外，数种正在研发的杀微生物剂含有抗逆转录病毒剂，其最初研发用于治疗患有HIV感染的患者。然而，在经任何真正的抗逆转录病毒剂或其组合治疗的HIV感染的患者中仅观测到暂时的且有限的益处。这些试剂降低病毒负荷(viral burden)的有限能力、大多数药物的快速耐药性形成和毒副作用限制了其长期有效性。一个伴随向患者给予抗病毒剂的主要问题是其较差的穿透和靶向被感染细胞的能力。快速药物清楚和母体化合物或代谢物的毒性也构成了一些主要的缺点，这些缺点可减缓很多抗病毒剂的研发和使用。考虑到实际可用于治疗AIDS和其它病毒性疾病的抗病毒剂的严重毒性和它们有限的靶向被感染细胞的能力，需要目的在于实现将治疗水平的药物递送至被感染细胞并减少毒性的策略。