[发明专利]与VEGFR2结合的全人抗体

说明书

本申请公开了抗VEGFR2抗体的相关组合物和方法。更具体而言，公开了能与VEGFR2结合的全人抗体、能与VEGFR2结合的片段及所述抗体的衍生物，以及含有所述片段的能与VEGFR2结合的多肽。进一步地，公开了抗体片段、衍生物及多肽，以及使用所述抗体、抗体片段、衍生物及多肽的方法，包括治疗或诊断患有各种癌症的对象的方法。

技术领域

本公开提供了全人抗VEGFR2抗体的组合物及方法。更具体地来说，本公开提供了与VEGFR2结合的人抗体、所述抗体的能够结合VEGFR2的片段及衍生物、包含所述片段的能够结合VEGFR2的多肽。进一步而言，本公开提供了抗体的片段、衍生物及多肽以及使用所述抗体、所述抗体片段及其衍生物和多肽的方法，包括治疗或诊断患有VEGFR2-相关疾病或症状的对象。

背景技术

血管生成是重要的细胞事件，其中血管内皮细胞增殖、修剪和重新组织，从而基于先前存在的血管网络形成新的血管。据有力证据表明，血管供应对正常和病理增殖过程都是必不可少的(Folkman and Klagsbrun(1987)Science 235:442-447)。氧输送和营养输送，以及分解代谢产物的移除，是多细胞生物体内大多数生长过程存在的限速步骤。因此，一般假定血管腔隙不仅对胚胎形成中的器官发育和分化必不可少，对成人的创面愈合和生殖功能也是必要的。

各种病症的发病机理中也涉及血管生成，包括但不限于，癌症、增殖性视网膜病症、老年龄相关性黄斑变性、风湿性关节炎(RA)和牛皮癣。血管生成对于大多数初级实体瘤的生长及其后续转移是必要的。肿瘤可以通过仅扩散最多1-2mm大小便能吸收充分的营养和氧，届时，其进一步生长则需要血管供应的建构。该过程被认为是涉及招募邻近的主成熟维管结构来萌发新的毛细血管，这些新血管朝肿瘤块生长并随后渗入其中。此外，肿瘤血管生成涉及从骨髓招募循环内皮前体细胞，以促进新血管形成(Kerbel,Carcinogenesis 21:505-515,2000；and Lynden et al.,Nat.Med.7:1194-1201,2001.)。

虽然诱导心血管被看做是肿瘤血管生成的主要模式，有些肿瘤也可能通过收编(co-opt)现有宿主血管来生长。被收编的维管结构随后退化，导致肿瘤退化，而该退化最终被肿瘤边缘的低氧诱导血管生成所逆转(Holash et al.,Science 284:1994-1998,1999)。

在许多情况下，该过程始于现存血管内皮细胞响应各种细胞因子和生长激素而被激活。在癌症中，肿瘤释放的细胞因子或血管生成因子通过与特定细胞表面受体相互作用而刺激血管内皮细胞。被激活的内皮细胞分泌使得血管基底膜降解的酶，允许内皮细胞侵入肿瘤组织。一旦定位，内皮细胞就分化而形成现存血管的新血管分支。这些心血管向肿瘤提供营养，促进其进一步生长，且还为转移提供了路线。

许多血管生成因子已经得到识别，包括特别强效因子VEGF。VEGF最初是从滤泡星状细胞(folliculostellate cells)和各种细胞系的条件培养基中纯化得来的。VEGF的各种形式作为高亲和配体与一批VEGF受体(VEGFRs)结合。VEGFRs是酪氨酸激酶受体，而许多酪氨酸激酶受体都是重要的血管生成调节因子。VEGFR家族包括3种主要的亚型：VEGFR1、VEGFR2(在人体中也称为激酶插入区域受体(Kinase Insert Domain Receptor,KDR))和VEGFR3。在VEGF的各形式中，已知VEGF-A、VEGF-C和VEGF-D能结合并激活VEGFR2。

VEGF通过其同源受体起作用，能够在血管生成中充当内皮特异分裂素的功能。此外，有充分证据表明，VEGF和VEGFRs在以不适当血管生成(例如癌症)为特征的情况下受到正调节。由此一来，众多研究都集中在识别针对并抑制VEGFs或VEGFRs的疗法上。