[发明专利]阿贝特罗的新剂型和制剂

说明书

技术领域

本发明涉及阿贝特罗(abediterol)的新剂量以及使用阿贝特罗在哺乳动物中治疗呼吸系统疾病(尤其是哮喘和慢性阻塞性肺病(COPD))的新方法和制剂。

背景技术

WO 2006/122788、WO 2008/095720和WO 2010/072354描述了阿贝特罗[5-(2-{[6-(2,2-二氟-2-苯基乙氧基)己基]氨基}-1(R)-羟乙基)-8-羟基喹啉-2(1H)-酮]。它具有如下显示的结构：

阿贝特罗是一种有效、长效以及选择性的β2肾上腺素能受体激动剂，意欲通过吸入给药以治疗呼吸系统疾病，尤其是哮喘和COPD，目前正在进行临床试验。

干粉吸入器是众所周知的用于向呼吸道给予药物活性剂的装置。它们特别适用于在呼吸道疾病如哮喘、COPD、肺气肿等的治疗中给予活性剂。

吸入器是一种新颖、呼吸致动的多剂量、用于有效递送各种类型吸入药物的干粉吸入器(Greguletz et al.,Am.J.Respir.Crit.Care Med.,2009,179,:A4578)。这种吸入器从吸入器(WO97/000703)发展而来，结合了许多技术优势，包括改良的流体和颗粒动力学以确保吸入期间的粉末夹带(powder entrainment)以及即使在低的吸入流速和体积下确保所述吸入粉末的有效松团作用以形成适合的气溶胶(WO 03/000325和WO2006/008027)。此外，吸入器已被用于临床试验，用来可靠地递送作为单一疗法和联合疗法两种疗法的各种类型的药物(H.Chrystyn等，Int.J.Clinical Practice,66,3,309-317,2012,H.Magnussen等，Respiratory Medicine(2009)103,1832-1837.)。

发明内容

现已发现，在治疗人类呼吸系统疾病——尤其是哮喘和COPD——方面，当吸入剂量相当于采用吸入器给予的约1.25或至约2.5微克游离碱的定量标称剂量(metered nominal dose)时，阿贝特罗是最有效的。

采用吸入器给药时，约1.25微克阿贝特罗游离碱的定量标称剂量相当于约1.1微克的递送剂量(delivered dose)以及相当于约0.45微克的细颗粒剂量(fine particle dose)。

相似地，采用吸入器给予约2.5微克阿贝特罗游离碱的定量标称剂量相当于约2.3微克的递送剂量以及相当于约1.0微克的细颗粒剂量。

因此，本发明的第一实施方案提供一种供吸入的干粉形式的药物组合物，包括与药学上可接受的载体相混合的阿贝特罗或其药学上可接受的盐，在吸入时提供的剂量相当于采用吸入器给予的约1.25或约2.5微克阿贝特罗游离碱定量标称剂量。

在另一实施方案中，本发明还提供一种供吸入的干粉形式的药物组合物，包括与药学上可接受的载体相混合的阿贝特罗或其药学上可接受的盐，提供约1.25或约2.5微克阿贝特罗游离碱定量标称剂量。

该药物组合物可作为单剂量制剂或多剂量制剂提供。在两种情况下，所述吸入器装置是标定过的以提供相当于采用吸入器给予的约1.25或约2.5微克阿贝特罗游离碱定量标称剂量的剂量。该组合物可每日给药一次或多次，优选每日一次或两次，最优选每日一次。

本发明还提供在有需要治疗的患者中治疗呼吸系统疾病——例如选自哮喘和慢性阻塞性肺病——的方法，包括给予之前段落中的药物组合物，并提供相当于采用吸入器给予的约1.25或约2.5微克阿贝特罗游离碱定量标称剂量的阿贝特罗剂量。本发明还提供阿贝特罗用于制备之前段落中描述的药物组合物的用途，以用于所述方法中。

阿贝特罗可作为单一疗法给药，或者与一种或多种其它抗炎剂和/或支气管扩张剂组合给药，所述抗炎剂和/或支气管扩张剂例如：皮质类固醇，如布地奈德(budesonide)、莫美他松(mometasone)或氟替卡松(fluticasone)；PDE IV抑制剂，如罗氟司特(roflumilast)或西洛司特(cilomilast)；以及M3抗毒簟碱剂，如格隆铵(glycopyrronium)、噻托溴铵(tiotropium)或阿地溴铵(aclidinium)。因此，本发明还提供如上所述的药物组合物，其还包含所述其它活性剂，以及包括给予这些组合物以治疗呼吸系统疾病的方法。

具体实施方式