[发明专利]不含碱化剂的拉喹莫德调配物

说明书

本申请要求2012年7月11日提交的美国临时申请号61/670,268的优先权，该临时申请的全部内容以援引加入方式并入本文中。

本申请案通篇参考各种公开案、公开的专利申请案和专利。这些文献的公开内容特此以其全文引用的方式并入本申请案中，以便更充分地描述本发明涉及的现有技术水平。

背景技术

拉喹莫德(Laquinimod)是一种化合物，其在急性实验性自身免疫性脑脊髓炎(aEAE)模型中已经显示为有效的(美国专利第6,077,851号)。其化学名称是N-乙基-N-苯基-1,2-二氢-4-羟基-5-氯-1-甲基-2-氧代喹啉-3-甲酰胺，并且其化学注册号是248281-84-7。合成拉喹莫德和制备其钠盐的方法公开于美国专利第6,077,851号中。合成拉喹莫德的另一方法公开于美国专利第6,875,869号中。

包含拉喹莫德钠的医药组合物公开于例如美国专利第7,989,473号与PCT国际申请公开案第WO 2005/074899号中。

拉喹莫德钠具有高口服生物可用性且已被推荐作为用于治疗多发性硬化(MS)的口服调配物。(波尔曼(Polman)，2005和桑德伯格-沃尔海姆(Sandberg-Wollheim)，2005)。研究也已显示，拉喹莫德可降低复发性MS中活性MRI病变的发展。(波尔曼2005)

发明内容

本发明提供一种稳定的医药组合物，其包含治疗有效量的拉喹莫德、一定量填充剂和一定量润滑剂，其中所述稳定的医药组合物不含碱化剂或氧化还原剂。

本发明还提供一种用于制造稳定的医药组合物的方法，所述稳定的医药组合物包含治疗有效量的拉喹莫德、一定量填充剂和一定量润滑剂，其中医药组合物不含碱化剂或氧化还原剂，所述方法包含：a)获得拉喹莫德、润滑剂和填充剂；b)混合来自步骤a)的拉喹莫德、润滑剂和填充剂以实现不含碱化剂或氧化还原剂的干燥混合物；以及c)压缩步骤b)的干燥混合物以形成片剂。

本发明还提供一种用于制造稳定的医药组合物的方法，所述稳定的医药组合物包含治疗有效量的拉喹莫德、一定量填充剂和一定量润滑剂，其中所述医药组合物不含碱化剂或氧化还原剂，所述方法包含：a)获得所述拉喹莫德、所述润滑剂和所述填充剂；b)将所述填充剂加入到混合器中；c)将拉喹莫德溶解在水中以形成拉喹莫德溶液；d)将步骤c)的所述拉喹莫德溶液加入到步骤b)的所述混合器中；e)将所述拉喹莫德溶液和所述甘露糖醇混合以形成颗粒；f)将来自步骤e)的所述颗粒干燥以形成经干燥颗粒；g)筛选步骤f)的所述经干燥颗粒；h)将由步骤g)产生的所述颗粒研磨以形成经研磨颗粒；i)将所述润滑剂加入到步骤h)的所述经研磨颗粒中以形成混合物；j)将步骤i)的所述混合物掺合到混合器中以获得不含碱化剂或氧化还原剂的干燥混合物；以及k)将步骤j)的所述干燥混合物填充到胶囊中或将步骤j)的所述干燥混合物压缩以形成片剂。

本发明还提供一种稳定的医药组合物，其包含治疗有效量的拉喹莫德、一定量填充剂和一定量润滑剂，其中所述医药组合物不含碱化剂或氧化还原剂，通过本文所描述的方法制备。

本发明还提供一种密封封装，其包含本文中所述的稳定的医药组合物。

本发明还提供一种密封封装，其含有稳定的医药组合物，所述稳定的医药组合物包含治疗有效量的拉喹莫德、一定量填充剂和一定量润滑剂，其中所述医药组合物不含碱化剂或氧化还原剂，且其中所述密封封装的透湿性不大于9.2毫克/天/升。

本发明还提供一种用于治疗罹患某一形式的多发性硬化的个体的方法，其包含向所述个体投与如本文所描述的稳定的医药组合物以便由此治疗所述个体。

本发明还提供一种用于减缓罹患某一形式的多发性硬化的个体的多发性硬化症状的方法，其包含向所述个体投与如本文所描述的稳定的医药组合物以便由此减缓所述个体的多发性硬化症状。

本发明还提供如本文所描述的稳定的医药组合物的用途，其用于治疗罹患某一形式的多发性硬化的个体。

本发明还提供如本文所描述的稳定的医药组合物的用途，其用于减缓罹患某一形式的多发性硬化的个体的多发性硬化症状。

具体实施方式

拉喹莫德是具有以下化学结构的小分子：