[发明专利]用于治疗创伤性脑损伤和用于调节神经原性细胞迁移的方法和组合物

说明书

本文公开了通过移植细胞来治疗创伤性脑损伤的方法，所述细胞源于表达外源Notch细胞内结构域的骨髓粘附干细胞。经移植的细胞形成通路，内源神经原性细胞沿所述通路进行增殖并且从脑室下区迁移至损伤位点。

相关申请的交叉引用

本申请要求2012年5月16日提交的美国临时专利申请号61/647,893(其说明书和附图通过提及而以其整体合并入本文以用于所有目的)的权益。

关于联邦政府资助的声明

本文中所描述的研究中的一些得到来自国家神经学病症和中风研究所(NationalInstitute of Neurological Disorders and Stroke)的拨款的资助。美国政府可能享有在本文所公开的发明中的某些权利。

发明领域

本公开内容为用于神经学病症的细胞疗法的领域。

发明背景

最初用于深入检验细胞发育¹，干细胞已经成为再生医学(包括用于治疗神经学病症的基于细胞的疗法)的基石^2，3。干细胞甚至存在于成年期中⁸，并且具有自我更新和分化成多种谱系⁹，促进正常的内环境稳定¹⁰，和内源地^11-14或者在移植入受损伤的器官(即脑)中之后^15-21发挥治疗益处的能力。侧脑室的脑室下区(SVZ)和海马齿状回的颗粒细胞下区是成人脑中两个主要的干细胞小生境(niche)^22，23，尽管在其他脑区域中已经检测到静息神经干细胞(NSCs)²⁴。在损伤后诱导内源干细胞将会在再生医学中提供新的机会^{2，3，11-21}。

除了多能干细胞外的细胞也已经用于治疗中枢神经系统的病症。作为一个例子，通过移植在缺血性损伤位点处或者在缺血性损伤位点附近，将SB623细胞(其为源自其中已经表达了外源Notch细胞内结构域的骨髓粘附干细胞的细胞)用于治疗中风。参见例如，美国专利号8,092,792，和Yasuhara等人，(2009)Stem Cells Devel.18：1501-1513。美国专利号7,682,825描述了SB623细胞在许多中枢和周围神经系统病症的治疗之中的另外用途。

尽管有这些科学进展和一些初步的临床研究^25-27，但是在我们对于细胞疗法的了解中的根本缺口是关于经移植的细胞促进受损的神经组织修复的机制的知识。迄今为止，在血液学和非血液学病症中提供治疗益处方面，增加的移植物存活和移植物持久存在已经被认为是成功的细胞移植疗法的关键。因此，许多努力指向延长经移植的细胞的存活和持久存在。因此，不要求持久存在大量经移植的细胞的用于有效细胞疗法的方法将会是有利的。

创伤性脑损伤(TBI)是指由于外部机械力而引起的对脑的损害。除了其他原因外，TBI尤其可以由于跌倒、火器伤、运动事故、建筑事故和交通事故而引起。TBI的受害者可能会遭受到许多身体、认知、社交、情感和/或行为的紊乱。

对于逆转TBI的初始物理损害，几乎没有什么可以做的。因此，治疗选项主要在于用于在急性期中防止进一步损害的稳定化，和之后的康复。由于这些有限的选项，因而需要另外的用于治疗TBI的方法和组合物。

发明概述

本发明人已发现，SB623细胞(即源自其中已经表达了外源Notch细胞内结构域的骨髓粘附干细胞的细胞)的移植可以用于治疗创伤性脑损伤(TBI)。相比于仅接受载料注射的因创伤而受损伤的动物而言，在TBI后接受SB623移植体的动物展示出显著经改善的运动和神经学功能，以及与之相关联的显著降低的对于皮层核心和损伤周围皮层区域的损害。