[发明专利]预防或治疗雄激素介导的疾病的孕酮受体调节剂

说明书

技术领域

本发明总的涉及用于预防或治疗雄激素介导的疾病的方法，特别是用于预防或治疗良性前列腺增生、经前综合征、多囊卵巢综合征、前列腺癌、多毛症、痤疮、皮脂溢、雄激素性脱发的方法。

技术背景

许多患有雄激素介导疾病的患者需要干预，以改善疾病症状。

雄激素受体(AR)，是类固醇/核受体超家族的一员，在正常的男性发育，包括前列腺的发育中扮演关键角色。

此外，AR在诸如男性的前列腺癌或良性前列腺增生的发展和进展中具有基础作用[Hodgson，2004]。与AR受体相关的研究透露出在妇女的大多数经前综合征(PMS)和经前烦躁症(PMDD)的病例中，这些病症似乎是由肾上腺产生的孕酮及其代谢产物别孕烯醇酮不足引起的。[1，2，3]此外，过多的雄激素伴随低孕酮和别孕烯醇酮造成在PMS/PMDD中的与周期相关的烦躁、焦虑和激动的情绪。[2]其中雄激素受体可能扮演重要角色的其他妇女疾病包括多囊性卵巢综合征(PCOS)或多毛症。PCOS的常见症状包括月经失调、不孕和高水平的雄激素。最常见的症状为痤疮和多毛症[4]。约四分之三的PCOS患者具有高雄激素血症的现象[5]。

雄激素信号通过雄激素受体(AR)进行调节且其为哺乳动物中非常重要的核信号通路。其在性发育、男性和女性的性功能成熟和维持中起作用。此外，此激素信号通路影响大量的非性组织，包括骨骼、肌肉、CNS、肝脏等。

PMS

经前综合征是一种影响很大比例具有正常卵巢功能的妇女的常见疾病。虽然经前综合征的原因仍然未知，其似乎与卵巢周期间的雌激素和孕酮的波动有关。PMS也被称为晚黄体期综合征(或晚黄体期烦躁症)。

发生的症状在性质上可分为生理性和心理性二者。易怒、高声说话和“脾气暴燥”、抑郁及侵略性是最常报告的心理症状，但紧张和焦虑亦常出现。其它已提出的在经期前及月经期间发生的心理和行为症状包括，例如效率下降、失眠、混淆、判断力较差、注意力难以集中、哭泣、孤独感、不安、易怒及情绪不稳。这些症状的影响可被千差万别的生理症状加重。最常报告的症状是疲倦、腹胀的感觉和乳房肿胀，以及体重增加。其他已提出的会发生的症状包括，例如头昏、头晕、出冷汗、恶心、呕吐、潮热、肌肉僵硬、头痛、抽筋、背痛、全身持续疼痛和痛苦，以及水潴留，包括，例如体重增加、皮肤病、乳房疼痛及肿胀。

虽然被建议用来将经前综合征的症状减轻或减至最少的治疗方法已有多种，但它们并不能提供最佳的效果。

因此，本发明提供用于减轻妇女体内一种或多种与经前综合征相关的月经症状的方法及用于此方法的组合物。

BPH

良性前列腺增生是以年龄为条件的疾病且影响超过60岁的所有男性的约60％人口。其特征为前列腺组织中二氢睾酮累积增加，所述二氢睾酮被认定为引起前列腺肿大。人们认为二氢睾酮的积累是基于受体增加而使细胞内的结合升高的结果。雌激素水平相对于雄激素水平的升高会刺激受体增加，雄激素水平随着年龄增长而减少。泌尿系统的症状是由于残余尿的增加而造成排尿频率增加，使得患者感到困扰，尤其是在夜间。这伴随着微弱的尿液流、排尿时延迟启动及膀胱和肾脏反复感染。

手术消除因前列腺肿大造成的阻塞仍然被认为是各种治疗形式中的“黄金标准”。然而，手术并非对所有患者均有效。

虽然已建议其他用于将BPH症状减轻或减至最少的替代治疗，但它们并不提供最佳结果。因此，本发明提供用于减轻BPH症状的方法。

PCOS

多囊卵巢综合征(PCOS)是最常见的女性内分泌失调之一。PCOS在约5％至10％的育龄女性(12-45岁)中产生症状。其被认为是生育力低下的主要原因之一且是育龄女性中最常见的内分泌问题。

其主要特点是无排卵，造成月经不规律、闭经、与排卵相关的不孕及多囊卵巢；过量雄激素或雄性(男性化)激素的影响而导致的痤疮和多毛症；及胰岛素抗性，通常与肥胖、2型糖尿病和高胆固醇水平有关。

综合征的症状和严重性在受影响的女性之间差别很大。

可用于治疗PCOS的治疗选择有数种，其中有一种称为二甲双胍，这种药物用于改善身体对胰岛素的敏感性。然而，尽管存在该治疗选项且能够管理PCOS的症状，但其并非最理想的。