[发明专利]成纤维细胞生长因子21蛋白质的治疗用途

说明书

本发明涉及人成纤维细胞生长因子21(FGF21)蛋白质的治疗用途。

FGF21是作为葡萄糖和脂质稳态的重要代谢调节物发挥作用的激素。FGF21通过上调GLUT1表达来促进脂质细胞中的葡萄糖摄取(不同于胰岛素的机制)。在糖尿病的啮齿动物和猴中，人FGF21降低葡萄糖的空腹血清浓度，并降低甘油三酯、胰岛素和胰高血糖素的空腹血清浓度。此外，在饮食诱发肥胖的啮齿动物模型中，FGF21施用以依赖剂量的方式导致累积性体重减轻。因此，FGF21具有用于治疗糖尿病、肥胖、血脂异常和代谢综合症的潜在效用。

骨骼是复合组织，且不断经历涉及许多不同因子和物质的再生和重塑的复杂过程。骨形成(尤其是吸收)的产物和/或副产物代表骨重塑的可靠指示物。骨更新的生物化学标志是血液和尿液中反映成骨细胞和破骨细胞的相对活性的物质。目前可用的骨吸收标志包括吡啶啉(PYR)、脱氧吡啶啉(DPD)、1型胶原的N-端肽(NTX)和1型胶原的C-端肽(CTX-1)。吡啶啉在尿液中测量，而端肽可以在尿液或血清中测量。最常见的骨形成标志是骨钙蛋白(OCN)、骨碱性磷酸酶(骨ALP)和1型前胶原N-端前肽(P1NP)。骨更新生物标志的测量代表骨骼代谢的全貌。

似乎未将FGF21作为增加骨形成和/或骨沉积的手段研究或考察过。实际上，有已报道的研究表明，提高的FGF21水平实际上与骨丢失相关。例如，Wei等描述了提高的FGF21活性水平与骨丢失相关(Wei等,Fibroblast growth factor 21promotes bone loss by potentiating the effects of peroxisome proliferator-activated receptorγ,Proc Natl Acac Sci,2012年2月,109卷,8期:3143-3148)。Wei等公开了遗传性和药理性FGF21功能获得都在小鼠中导致骨量显著减少。此外，Wei等陈述，FGF21功能丧失导致交互高骨量表型，在机制上，FGF21抑制成骨细胞发生，并通过增强过氧化物酶体增殖物激活受体γ(PPAR-γ)的活性来刺激来自骨髓充质干细胞的脂肪生成。

本实例证明，体内递送的FGF21蛋白质导致骨中或骨上类骨质沉积的增加。此外，本实例在转基因小鼠中证明，在对体重归一化并与野生型小鼠相比时，人FGF21的过量表达导致骨矿物质含量的增加。这些结果一起说明，FGF21蛋白质可以用于治疗骨肥厚(hypo-ostosis)和/或类骨质增多症(hypo-osteoidosis)。因此，本发明的目的是提供FGF21蛋白质的新的治疗用途。

本发明提供在患者中增加骨形成和/或骨沉积的方法，其包括对该患者施用有效量的SEQ ID NO:1的FGF21蛋白质。

此外，本发明提供在患者中治疗骨肥厚的方法，其包括对该患者施用有效量的SEQ ID NO:1的FGF21蛋白质。

在另一方面，本发明提供在患者中加速骨折、矫形过程、假体移植、牙移植和/或脊柱融合的愈合的方法，其包括对该患者施用有效量的SEQ ID NO:1的FGF21蛋白质。

在另一方面，本发明提供在患者中增加骨矿物质密度的方法，其包括对该患者施用有效量的SEQ ID NO:1的FGF21蛋白质。

此外，本发明提供在患者中增加骨矿物质含量的方法，其包括对该患者施用有效量的SEQ ID NO:1的FGF21蛋白质。

在另一方面，本发明提供在患者中增加骨中或骨上的类骨质沉积的方法，其包括对该患者施用有效量的SEQ ID NO:1的FGF21蛋白质。

此外，本发明提供在患者中治疗类骨质增多症的方法，其包括对该患者施用有效量的SEQ ID NO:1的FGF21蛋白质。

此外，本发明提供在患者中延迟、减慢和/或预防骨丢失的方法，其包括对该患者施用有效量的SEQ ID NO:1的FGF21蛋白质。

在另一方面，本发明提供在患者中预防和/或治疗骨质疏松的方法，其包括对该患者施用有效量的SEQ ID NO:1的FGF21蛋白质。

此外，本发明提供在患者中预防和/或治疗由骨质量差和/或骨丢失引起的高风险骨折的方法，其包括对该患者施用有效量的SEQ ID NO:1的FGF21蛋白质。

本发明提供SEQ ID NO:1的FGF21蛋白质在制备用于增加骨形成和/或骨沉积的药物中的用途。

在另一方面，本发明提供SEQ ID NO:1的FGF21蛋白质在制备用于治疗骨肥厚的药物中的用途。