[发明专利]片成形体和止血材料

说明书

技术领域

本发明涉及片成形体和包含其的止血材料。更详细而言，涉及含有纤维蛋白原和/或凝血酶、这些止血性蛋白质的溶出性和担载性良好、且止血性优异的片成形体和包含其的止血材料。

背景技术

纤维蛋白原是存在于血液凝固级联的最终阶段的凝固因子。血管受到损伤时，发生凝固体系的活化，最终被活化的凝血酶将可溶性纤维蛋白原转换成不溶性的纤维蛋白。该纤维蛋白具有粘合力，对止血和创伤治愈发挥重要的功能。

在医疗现场、尤其是外科手术中，止血和组织封闭等组织粘合操作比较重要，应用了本原理的纤维蛋白糊粘合材料被广泛利用于外科手术的现场。

关于纤维蛋白糊粘合材料的使用方法，截止至今进行了各种研究而实现了对其的改善，存在如下制剂：将纤维蛋白原溶液和凝血酶溶液涂布或喷雾于患部的液状型制剂（双液混合制剂：参照日本专利特公平9-2971号公报和国际公开WO97/33633号）；将在胶原等支撑体上混合固定纤维蛋白原和凝血酶而成的片贴附于患部的片制剂（参照日本专利特表2004-521115号公报）。

然而，对于现有的液状型制剂而言，在使用时分别将进行了冷冻干燥的纤维蛋白原和凝血酶进行溶解来使用，因此冷冻干燥制剂的溶解需要数分钟左右的时间，在应对紧急时的手术的方面、简便性方面无法说是能够得到满足的剂型。

另外，对于上述纤维蛋白糊粘合材料而言，由于纤维蛋白原浓度的浓度越高则越能够获得强粘合力，为了实现强力的粘合力而需要使少量的高浓度凝血酶作用于高浓度的纤维蛋白原。

然而，对于现有的液状型制剂而言，由于将纤维蛋白原溶液与凝血酶溶液进行等量混合而导致浓度减半，无法发挥出纤维蛋白原的最大功效。进而，对于纤维蛋白原的浓度而言，实际上10%左右的溶液是浓度的极限，因此在双液等量混合的体系中还难以对浓度进行改善。

从这一点来看，由于片制剂能够将纤维蛋白原溶液以高浓度适用于患部，理论上看可期待比双液混合制剂更加稳固的粘合力。另外，如果为片制剂，则能够对喷出性渗出性的出血部位进行压迫止血压迫封闭，可期待其优异的方便性。

在使用片状的组织粘合材料时，由于能够将纤维蛋白原溶液以高浓度适用于患部，因此需要使适用于创伤部位时的、片制剂对组织的浸透性增加。另外，为了使片制剂密合于创伤部位而有时将其撑圆或弯曲，因此需要提高片的柔软性、双成分的保持力，以便不会因这样的力而发生片的破损、纤维蛋白原成分和凝血酶成分的脱落。

已报告有将有效成分固定于各种基材而成的片状组织粘合材料和片状止血材料（参照日本专利特公昭61-34830号公报、日本专利特表2002-513645号公报、国际公开WO2004/064878号以及国际公开WO2005/113030号）。在日本专利特公昭61-34830号公报中公开了向来源于马的胶原表层固定有纤维蛋白原和凝血酶的片制剂，该片制剂已经实用化（TachoComb（注册商标））。然而，胶原基材较厚且较硬，因此在创伤部位的密合性下降，有时难以有效的封闭。另外，本片制剂的支撑体为马胶原，在适用对象为人时，存在相对于不同种蛋白的抗体的表达、朊病毒病等人畜共通感染症的危险性，因此难以说是理想的制剂。

在日本专利特表2002-513645号公报中公开了由止血化合物均等地分散而成的纸状组合物。该组合物通过在非水性溶剂中形成包含生物体吸收性聚合物和止血化合物（主要为凝血酶、纤维蛋白原）的纤维状纸浆，并实施制纸处理来制造。与前述TachoComb相比，止血时间减少14倍，且能够在使用中重新粘贴。然而，由于其为纸状，因此在组织追随性方面存在改善的余地。

在国际公开WO2004/064878号和国际公开WO2005/113030号中公开了组合使用将凝血酶固定于生物体吸收性合成无纺布的片和纤维蛋白原溶液的材料。这些组合物通过将无纺布浸渍于有效成分的水溶液中，并实施冷冻干燥来进行复合化。该方法中存在如下问题：冷冻干燥工序的生产率差、片的柔软性低、进行了固定的蛋白质的担载性差而从片上剥落。

日本专利特开2009-183649号公报中，出于控制凝固反应的目的而示出了在含有纤维蛋白原的层与含有凝血酶的层的中间设置以纤维素衍生物作为材料的中间层而成的片状组织止血材料，但存在该组织止血材料中包含的纤维蛋白原的溶解性不充分、且因其为冷冻干燥品而处理性差、无法进行修剪之类的问题。