[发明专利]Gremlin‑1抗体

说明书

技术领域

本发明涉及gremlin-1抗体，并且更特别地，涉及这样的gremlin-1抗体，所述gremlin-1抗体通过以不依赖骨形态发生蛋白(BMP)或血管内皮生长因子受体-2(VEGFR2)的方式抑制gremlin-1而具有治疗癌症的作用。

背景技术

Gremlin-1(20.7kDa)，骨形态发生蛋白(BMP)的一种拮抗剂，是一种与富半胱氨酸区、半胱氨酸结基序和TGF-β超家族的成员具有共同结构的由184个氨基酸构成的蛋白质。此蛋白质是进化保守的并且人gremlin基因(GREM1)已被映射至染色体15q13-q15(Topol LZ等,(1997)Mol.Cell Biol.,17:4801-4810；Topol LZ等,Cytogenet Cell Genet.,89:79-84)。Gremlin-1是一种分泌蛋白质，并且已报道了三种同种型(Topol LZ等,J.Biol.Chem.,275:8785-8793)。同种型1是最常见的同种型，而同种型2和3分别具有氨基酸39–79和10–79的缺失。

Gremlin-1与BMP-2、BMP-4和BMP-7形成杂二聚体，并且因此它抑制骨形态发生蛋白(BMP)结合至细胞表面上的受体(Stanley E等,(1998)Mech.Dev.,77:173-184；Merino R等,(1999)Development,126:5515-5522；Lappin DW等,(2000)Curr.Opin.Nephrol.Hypertens.,9:469-472)。另外，gremlin-1在肺、肢体和肾发育期间以及在神经嵴细胞分化期间在调节BMP中起重要作用(Lu MM等,(2001)Dev.Dyn.,222:667-680；Shi W等,(2001)Am.J.Physiol.Lung Cell Mol.Physiol.,280:L1030-1039)。除了其对可溶性配体的拮抗作用之外，gremlin-1在细胞内与BMP-4前体蛋白质相互作用并且下调胚肺中BMP-4-介导的信号转导活性(Sun J等,(2006)J.Biol.Chem.,281:29349-29356)。Gremlin-1还与Slit蛋白质相互作用，Slit蛋白质是分泌的轴突导向蛋白质家族，并且充当单核细胞趋化性的抑制剂(Chen B等,(2004)J.Immunol.,173:5914-5917)。近来，据报道，gremlin-1以不依赖BMP的方式结合血管内皮生长因子受体-2(VEGFR2)并且调节血管发生(Mitola S等,(2010)Blood,116:3677-3680)。Gremlin-1在不同人类肿瘤(包括子宫颈、子宫内膜、肺、卵巢、肾、乳腺、结肠和胰腺的癌症)中过表达(Namkoong H等,(2006)BMC Cancer,6:74；Sha G等,(2009)Fertil Steril.,91:350-358)，但其在癌发生中的作用还没有被详细研究。

本发明的发明人研究了gremlin-1的肿瘤相关特性，并且作为结果，发现gremlin-1以不依赖BMP或VEGFR2的方式直接与癌细胞相互作用，并且基于此发现，具有能够抑制gremlin-1的中和抗体。

发明概述

本发明提供gremlin-1抗体，其通过以不依赖骨形态发生蛋白(BMP)或血管内皮生长因子受体-2(VEGFR2)的方式抑制gremlin-1而具有治疗癌症或免疫疾病的作用。

本发明还提供一种用于预防或治疗癌症或免疫疾病的药物组合物，所述药物组合物包含所述gremlin-1抗体和药用添加剂。

本发明还提供一种用于预防或治疗癌症或免疫疾病的方法，所述方法包括向有需要的受试者施用所述gremlin-1抗体或包含的所述gremlin-1抗体药物组合物。

本发明还提供一种用于诊断癌症或免疫疾病的试剂盒，所述试剂盒包括所述gremlin-1抗体。

根据本发明的gremlin-1抗体可以以不依赖骨形态发生蛋白(BMP)或血管内皮生长因子受体-2(VEGFR2)的方式抑制gremlin-1与癌细胞结合，并因此可以有效地用于预防或治疗由gremlin-1介导的多种癌症或免疫疾病。

附图简述