[发明专利]治疗痤疮的方法

说明书

早期申请的交叉引用

本申请要求于2012年4月19日提交的美国临时申请61/635,606的权益，该申请以其整体通过引用并入本文。

背景技术

痤疮是常见的皮肤病，特征是皮肤区域具有皮脂溢(鳞状红皮肤)、粉刺(黑头和白头)、丘疹(针头)、脓疱(痘痘)、结节(大丘疹)及可能的瘢痕形成(scarring)。Adityan et al.,Indian J Dermatol Venereol Leprol 75(3):323-6(2009)。多因素促成出现痤疮，如毛囊被异常粘附的脱落细胞堵塞，细菌(例如疮疱丙酸杆菌(Propionibacterium acnes))增殖和定殖，局部炎症，以及毛囊角质化和皮脂生成异常。抗生素，如红霉素(erythromycin)、克林霉素(clindamycin)和四环素(tetracyclines)已通过局部或口服给药用于治疗痤疮，常为重症痤疮。

多西环素(doxycycline)是四环素类型的广谱抗菌素，其用于治疗多种感染和病症，包括前列腺炎、鼻窦炎、梅毒、衣原体(chlamydia)和盆腔炎性疾病。多西环素可作为预防性抗生素，用于抗疟疾和炭疽，以及用于治疗疾病如莱姆病(Lyme disease)。四环素通过阻止氨酰RNA结合核糖体而干扰革兰氏阳性菌和革兰氏阴性菌的蛋白质合成。其作用为抑菌(防止细菌生长)而不是杀死细菌(杀菌)。达到抗生素作用的多西环素的常用剂量为100mg和50mg。在相对高的剂量下，多西环素同时具有抗炎和抗微生物作用。

多西环素以及其它四环素类，除其抗生素性质外，还具有其它治疗用途。例如，已知多西环素抑制胶原蛋白破坏酶如胶原酶、明胶酶和弹性蛋白酶的活性。其胶原酶抑制活性已被用于治疗牙周病。再例如，多西环素可以抑制细菌痤疮丙酸杆菌(P.acnes)产生的脂肪酶，从而降低参与炎症的游离脂肪酸的利用率。多西环素还可通过减少细胞因子水平减轻炎症从而维持囊壁的完整性。因此，在较低剂量下，多西环素也可利用其抗炎作用来治疗皮肤病症，如酒糟鼻和慢性痤疮。

延释或缓释技术常用于片剂和胶囊剂以便其缓慢溶解并随时间释放药物。该技术是有优势的，因为这样的缓释型片剂或胶囊的服用频率比速释型制剂更少并且在血流中保持稳定的药物水平。在延释型片剂或胶囊中，活性药物成分(API)可包埋在不溶性物质的基质中，以使溶解药物必须通过基质中的孔出来。其它药物被装入基于聚合物的片剂中，该片剂一面有激光钻孔而另一面具有多孔膜。胃酸穿过多孔膜，从而推动药物通过激光钻孔出来。适时，整个药物剂量释放到系统中，而聚合物容器仍保持完整，随后通过正常消化被排泄出来。在一些缓释型制剂中，药物溶解到基质中，基质物理溶胀成凝胶，使药物通过凝胶的外表面释出。

每日一次或两次以50-100毫克的剂量口服给药多西环素，已被用于减少与痤疮有关的炎性病变(inflammatory lesions)。但是，这些抗微生物剂量常伴随着出现细菌耐受性和副作用(如恶心、头痛、呕吐等)的频率以及严重程度增加。

据报道每日两次口服亚抗微生物剂量(subantimicrobial dosage，SD)(20毫克)的多西环素6个月显著减少具有中度面部痤疮的患者的炎性和非炎性病变的数量，且不引起对皮肤菌群的可检测的抗微生物作用和耐受生物体的数量或严重程度的增加。但是，对于少于6个月的治疗，效果不显著。例如，在治疗4个月时，多西环素组的总炎性病变的临床相关平均减少率为36％，而安慰剂的平均减少率为29％。Skidmore et al.,Arch Dermatol.139:459-464(2003)。

痤疮治疗方案的依从性，特别在青少年患者群体中，一般较低。治疗方案的设计，例如，治疗的频率和持续时间、治疗的疗效、副作用的频率和严重程度均影响患者的依从性。对安全、有效和易依从的改进的痤疮治疗方法的需求尚未得到满足。

发明简述

已发现每日一次口服给药含有约40mg多西环素的药物组合物16周有效地治疗痤疮，该药物组合物含有约30mg的速释部分的多西环素和约10mg的延释部分的多西环素。惊奇地是，每日一次口服给药约40mg多西环素16周达到与100mg多西环素相同或更好的疗效，且不良事件显著减少。

在一方面，本发明的实施方案涉及在需要治疗的受试者中治疗痤疮的方法，该方法包含每日一次口服给予受试者包含约40mg多西环素或其药学上可接受的盐的药物组合物，其中对受试者治疗约16周；并且其中药物组合物包含约30mg的速释部分的多西环素和约10mg的延释部分的多西环素。