[发明专利]用于治疗神经障碍的雌激素组分

说明书

发明领域

本发明涉及医学领域。本发明更具体地涉及某些雌激素组分例如雌四醇(estetrol) (1,3,5(10)-雌三烯-3,15α,16α,17β-四醇)的新的医学用途。

发明背景

神经障碍，特别是中枢神经系统(CNS)障碍，包括许多疾患，尤其包括急性CNS损伤(例如，低氧-缺血性脑病、中风、创伤性脑损伤、脊髓损伤、大脑性麻痹)、神经变性疾病(例如，阿尔茨海默氏病、帕金森氏病、额颞叶性痴呆)和大量的中枢神经系统功能障碍(例如抑郁症、癫痫症和精神分裂症)。

新生儿低氧-缺血性脑病(HIE)是一种神经障碍，其由于不充分的氧供应而引起对新生儿脑细胞的损害。由于全身血氧不足和减少的脑血流(CBF)所致的脑低氧和缺血是导致发生在新生儿中的新生儿HIE伴有灰质和白质损伤的主要原因。新生儿HIE可引起新生期死亡或导致后来公认的发育迟缓、智力迟钝或大脑性麻痹(CP)。尽管最近已开发出不同的治疗策略，新生儿HIE仍是一种引起未足月(near-term)和足月新生儿重大死亡率和发病率的严重病症并因此其仍是对围产医学的一个挑战。

在过去的几年中，低氧-缺血性脑损伤的大鼠模型成为围产医学中最常用的模型。在产后第7天(P7；出生日 = P1)，大鼠脑在组织学上类似于孕32-至34-周的人类胎儿或新生婴儿的脑，即脑皮质神经元分层是完整的，生发基质正在退化，白质至今已经历很少的髓鞘形成。为了在7-天龄大鼠幼仔中产生低氧-缺血性脑损伤，使它们在恒温(37℃)经受单侧颈总动脉结扎，接着经历通过吸入8%氧/平衡氮产生的全身低氧(Vanucci等 2005. Dev Neurosci, 第27卷, 81-86)。

已证明大鼠模型提供关于围产期低氧-缺血性脑损伤的基本机理和如何可使组织损伤通过治疗干预得到预防或使组织损伤最小化的重要信息。特别是，生理和治疗处理已被应用于围产期低氧-缺血性脑损伤的未成熟大鼠模型，以评价潜在的治疗，包括降低体温、氙气治疗和给予促红细胞生成素。

有希望的神经保护剂包括抗癫痫药、促红细胞生成素、褪黑激素和氙气。来自窒息动物模型的数据进一步提示，HIE后的神经学后果可通过在损害后数小时至数天内开始加入降低体温的辅助疗法而得到改善。这些有希望的治疗现在需要在临床试验中进行评价。在将新的疗法采用于实效性试验之前，使用生物标志物的结果例如磷磁共振波谱并包括少数婴儿的1-2期临床研究是评价安全性和潜在功效的关键。氙气和促红细胞生成素的1-2期试验已经在计划或实施中。

用于神经障碍、特别是CNS损伤或神经变性疾病的疗法可集中在保护脑或脊髓免受损害或恢复神经细胞活性，例如，通过使用神经营养因子进行。神经营养因子例如表皮生长因子(EGF)和转化生长因子-α (TGF-α)，是多方面支持神经细胞的存活、增殖、分化、大小和功能的多肽。神经障碍的治疗也可包括给予干细胞以替换因自然细胞死亡、损伤或疾病所致损失的那些神经细胞。

给予这样的神经营养因子或干细胞所遇到的一个问题是血-脑屏障，其可阻止它们从血流进入CNS的转移。因此，治疗常常需要直接施应神经营养因子或输注干细胞到需要这类治疗的受试者的CNS中的损伤或损害部位。

鉴于一般来说缺乏对神经障碍的成功治疗，仍有对优选地不依赖于侵袭性颅内手术或具有改善的血-脑屏障通路的物质的另外的治疗剂和方法的需求。

发明概述

本发明致力于本领域的一种或多种以上讨论的需求。

如在实验部分所表明的，发明人发现某些雌激素组分，用雌四醇举例说明，具有神经保护作用。例如，发明人惊奇地证明，用雌四醇治疗大鼠幼仔可保护它们避免由于低氧-缺血所致的脑损伤。同样明显地，显示在低氧-缺血后(即，继于低氧-缺血后)，用某些雌激素组分(用雌四醇举例说明)治疗大鼠幼仔导致较少的脑损伤，这确证这些化合物表现出有利的治疗效果。而且，已表明用某些雌激素化合物(用雌四醇举例说明)治疗大鼠幼仔，促进神经形成和血管发生。

雌四醇(E4)是在人怀孕期间仅由胎儿肝合成并通过胎盘到达母体循环的雌激素类固醇物质。该物质在早至怀孕9周的母亲尿中已有发现，并基本上随着怀孕的进展增加(Holinka等 2008. J Steroid Biochem Mol Biol, 第110卷, 138-143)。未缀合的E4也存在于羊水中。雌四醇是雌二醇(E2)的主要代谢产物，由其前体经由羟基化形成。