[发明专利]治疗糖尿病和/或促进胰岛移植后存活的方法

说明书

与相关申请的交叉引用

本申请要求2012年4月18日提交的美国临时申请61/625,904的利益，所述临时申请的全部内容通过引用并入本文。

发明领域

本发明一般涉及针对SMAD7的反义寡核苷酸及其在治疗和/或预防糖尿病和/或促进胰岛细胞移植后存活中的用途。

背景技术

糖尿病是以血液中高的糖水平为特征的代谢疾病。两种最普遍的糖尿病类型是1型糖尿病(T1DM)和2型糖尿病(T2DM)。1型或胰岛素依赖性糖尿病(IDDM)是以产生胰岛素的胰岛中的β细胞的大量丧失为特征的慢性自体免疫疾病。在肌肉、脂肪和肝细胞不能对胰岛素正常应答(胰岛素抗性)时，患有2型糖尿病或非胰岛素依赖性糖尿病(NIDDM)。特别是，受到许多国家中肥胖和久坐生活方式增加以及人口总体老龄化的影响，2型糖尿病变为一种流行病。在最近的临床实践中，由于许多患有T1DM的儿童在诊断时体重过重，并且相当大比例的医生诊断为T2DM的年轻人有证据显示胰腺自体免疫，因此辨别T1DM与T2DM变得日益困难(Badaru,A.和Pihoker,C，“儿童期2型糖尿病：β-细胞自体免疫的临床特征和作用”(Type 2 diabetes in childhood:clinical characteristics and role of beta-cell autoimmunity)，Curr.Diab.Rep.,2012,12,75-81)。在2011年，全世界超过3亿4千6百万人患有糖尿病。

最近的研究证实，TGF-β在胰岛功能和糖尿病发展中发挥作用(Moritani,M.等，“通过转基因旁分泌TGF-β1在非肥胖糖尿病小鼠中自体免疫糖尿病的废除和针对效应淋巴细胞的保护”(Abrogation of autoimmune diabetes in nonobese diabetic mice and protection against effector lymphocytes by transgenic paracrine TGF-β1)，J.Clin.Invest.,1998,102,499-506；Olivieri,A.等，“在非肥胖糖尿病小鼠和人类中糖尿病发展期间的血清转化生长因子β1”(Serum transforming growth factorβ1 during diabetes development in non-obese diabetic mice and humans)，Clin.Exp.Immunol.,2010,162,407-414)。例如，已显示，TGF-β表达的为期一周的胰岛特异性脉冲，在NOD小鼠中延缓糖尿病发展(M.等，“TGF-β的胰岛特异性脉冲废除CTL功能并促进不依赖于Foxp3⁺T细胞的β细胞存活”(An islet-specific pulse of TGF-βabrogates CTL function and promotesβcell survival independent of Foxp3⁺T cells)，J.Immunol.,2011,186,2543-2551)，所述NOD小鼠是1型糖尿病的一种常用的动物模型(Roep,B.O.等，“(不)保证的满意：重新评估1型糖尿病动物模型的用途”(Satisfaction(not)guaranteed:re-evaluating the use of animal models of type 1 diabetes)，Nat.Rev.Immunol.,2004,4,989-997)。TGF-β1不仅有效地在糖尿病NOD小鼠中治愈糖尿病并阻断胰岛破坏性自体免疫，而且有效地诱导胰岛再生(Luo,X.等，“在明显的糖尿病非肥胖糖尿病小鼠中系统性转化生长因子β1基因疗法诱导Foxp3+调节性细胞，恢复自身耐受，并促进β细胞功能的再生”(Systemic transforming growth factor-β1 gene therapy induces Foxp3+regulatory cells,restores self-tolerance,and facilitates regeneration of beta cell function in overtly diabetic nonobese diabetic mice)，Transplantation,2005,79,1091-1096)。因此，沿着这条通路的治疗性干预可能不仅终止疾病的进展，而且甚至可能在高血糖症发作后恢复功能(即，产生足够的胰岛素)。