[发明专利]卡巴利他索(CABAZITAXEL)之新颖小儿药用途

说明书

本发明系关于卡巴利他索(cabazitaxel)之新颖小儿药用途。其亦系关于用于治疗儿童及青年之新颖方法。

在过去的20年里，诊断患有所有形式之侵袭癌之儿童之发病率有所增加。最常见儿童癌症白血病及脑瘤之发病率之长期趋势显示与其他癌症稍有不同之模式。儿童白血病之发病率似乎在1980年代初有所增长。随后多年中发病率未显示持续上升或下降之趋势。

尽管白血病系最常见小儿恶性肿瘤，但脑瘤系最常见实体肿瘤，其占所有儿童癌症之21％，其次系成神经细胞瘤(8.3％)、肾胚细胞瘤(5.9％)、骨瘤(4.6％)(例如骨肉瘤、尤因氏肉瘤(Ewing's sarcoma)及软组织肉瘤(3.7％))[K.Pritchard-Jones等，Eur.J.Cancer 42:2183-2190(2006)]。

尽管化学疗法改良骨肉瘤患者之无病生存率，但仍未证明长期总生存率益处。化学疗法对软骨肉瘤无效且其作用当前对于软组织肉瘤患者有较大限制。髓母细胞瘤系发生于儿童、青少年及青年中之最常见恶性脑瘤，其对替莫唑胺(temozolomide)之反应率为约40％。然而，对儿童脑瘤治疗之改良在结果仍较差之肿瘤类型(例如高级别神经胶质瘤)中尤其关键。

因此，业内仍迫切需要找到对小儿适应症之新颖抗肿瘤治疗。

在具有抗肿瘤活性之类紫杉醇衍生物中尤其可提及卡巴利他索。

具体而言，WO96/30355揭示可用作抗肿瘤剂之包含卡巴利他索之类紫杉醇衍生物。此文件亦揭示众多种可用作该等类紫杉醇之共治疗药之其他药物。

WO2010/128258揭示包括卡巴利他索及卡培他滨(capecitabine)之抗肿瘤组合，其用于治疗在使用蒽环类抗生素(anthracycline)及紫衫烷之前期治疗后进展之患者之转移性乳癌。

WO2011/051894揭示使用卡巴利他索与泼尼松(prednisone)或泼尼松龙(prednisolone)之组合治疗前列腺癌。

因此，本发明之目的系提供用于治疗小儿癌症之新颖治疗选择。

本发明之目的系使用自小儿患者之新鲜肿瘤直接获得之肿瘤模型来提供卡巴利他索在小儿肉瘤中之活性之证据(J.J.Tentler、A.Choon Tan、C.D.Weekes、A.Jimeno、S.Leong、T.M.Pitts、J.J.Arcaroli、W.A.Messersmith及S.G.Eckhardt.Patient-derived tumour xenografts as models for oncology drug development.Nature Reviews Clinical Oncology 2012,9:338-350)。

本发明系关于式(I)化合物：

其可系呈无水碱、水合物或溶剂合物之形式，

就其用途而言，其用于治疗小儿癌症。

本发明系基于可呈无水碱、水合物或溶剂合物形式之卡巴利他索与多西他赛(docetaxel)相比在临床前小儿模型中经改良之抗肿瘤活性。

实际上，本发明者现已证实，在此小儿适应症中，卡巴利他索之功效优于多西他赛。

在本发明中，术语「小儿癌症」系指发生于儿童及青年中之癌症或肿瘤。

本发明亦系关于上述化合物之用途，其用于治疗小儿实体肿瘤。

在本发明中，术语「小儿实体肿瘤」系指发生于儿童及青年中之实体肿瘤。

本发明亦系关于上述化合物之用途，其用于治疗高级别神经胶质瘤(例如神经胶质母细胞瘤)。

术语「高级别神经胶质瘤」(或恶性神经胶质瘤)系指归类为第III级(退行性星形细胞瘤、退行性少突神经胶质瘤、退行性少突星形细胞瘤、退行性室管膜瘤)或第IV级(神经胶质母细胞瘤)之肿瘤。

根据实施例，小儿实体肿瘤系选自由以下组成之群：退行性星形细胞瘤、神经胶质母细胞瘤、退行性少突神经胶质瘤、少突星形细胞瘤、退行性室管膜瘤、肾胚细胞瘤、髓母细胞瘤、成神经细胞瘤、魏尔姆氏肿瘤(Wilm's tumor)、横纹肌肉瘤、软骨肉瘤、尤因氏肉瘤及骨肉瘤。

根据实施例，本发明系关于上述化合物之用途，其用于治疗横纹肌肉瘤(例如人类横纹肌肉瘤RH-30)。

根据实施例，本发明系关于上述化合物之用途，其用于治疗尤因氏肿瘤(例如人类尤因氏肉瘤TC71及人类尤因氏肉瘤SK-ES-1或人类尤因氏肉瘤DM101)。