[发明专利]处理血液、血液产品和器官的方法

说明书

本发明涉及(离体)处理血液、血液产品和器官的方法，用于预防阿尔茨海默病及其它基于淀粉样蛋白的疾病传播。

由于以后几十年人口统计的发展，患年龄相关性疾病的人数将会增加。在此特别提及所谓的阿尔茨海默病(AD，阿尔茨海默氏痴呆，拉丁语＝Morbus Alzheimer)。

阿尔茨海默病的一个特征是淀粉样蛋白β肽(A-β肽、Aβ，或Aβ肽)的细胞外沉积。A-β肽以斑块(Plaques)形式的这种沉积典型地在AD患者死后的脑内被确定。因此各种形式的A-β肽(诸如原纤维)负责该疾病的发展和进展。另外，数年来，小的、可自由扩散的A-β寡聚物被认为是AD的发展和进展的主要原因。

A-β单体，作为A-β寡聚物的单元，在人体内不断地生成，据推测本身是无毒的。取决于它们的浓度，A-β单体可偶然地簇集到一起。该浓度取决于它们在体内的生成和降解速度。如果A-β单体的浓度在体内随着年龄增长而增加，那么单体到A-β寡聚物的自发簇集是越发可能的。如此产生的A-β寡聚物可类似朊病毒地增多并最终导致阿尔茨海默氏病。

AD的预防与治疗或甚至治愈之间的重要区别为以下事实：预防可通过阻止第一个A-β寡聚物形成就能实现。为此，几个、少许对A-β寡聚物具有低亲和性和选择性的A-β配体是足够的。

由许多单体形成A-β寡聚物为高级反应(eine Reaktion hoher Ordnung)并因此高程度地取决于A-β单体的浓度。由此甚至活性A-β单体浓度的少量降低都将导致第一个A-β寡聚物的形成被阻止。迄今为止该机制是预防的基础。

然而在AD的治疗中，是从完全改变的状况出发的。在这种情况下，存在A-β寡聚物或很可能甚至较大的聚合物或原纤维，其通过类似朊病毒的机制增多。然而，这种增多是低级反应并且几乎不再取决于A-β单体浓度。

迄今为止，不存在已被批准的用于阿尔茨海默氏痴呆(AD)的病因治疗的药物。典型地，所谓的β-淀粉样蛋白肽(Aβ或A-β)的沉积以斑块形式见于AD患者死后的脑内。因此，长久以来各种形式的Aβ寡聚物，例如原纤维，被认为负责AD的产生和发展。几年来，特别是小的、可自由扩散的Aβ寡聚物被认为负责AD的产生和发展的主要原因。Aβ单体在人体内不断地生成，据推测本身无毒。据推测不论Aβ单体是否取决于它们的浓度偶然地并由此与年龄的增长更有可能自发地簇集产生Aβ寡聚物。Aβ寡聚物，一旦形成，就通过类似朊病毒的机制增多并最终导致疾病。已经有一段时间了，讨论是否AD-类似于朊病毒病-原则上可在人和人之间传播。所有淀粉样蛋白相关性疾病(例如帕金森氏病)的情况也是如此。特别地，可能的通过输血、血液产品的施用和器官移植的传播，不经合适的检验和预防方法，可对接受者的健康导致巨大的危险。在这方面，在非科学文献中已有报道，内容是转基因小鼠在它与患病小鼠进行全血交换之后AD的过早发病。

基于这些考虑，通过(预防性或防止的)处理使血液、血液产品和器官应当提供除去传染性微粒，或使这些传染性微粒失活的可能性。在这方面目的应当在于完全除去或灭绝，即解毒有毒的Aβ寡聚物并由此阻止它们类似朊病毒的增多。

现有技术公开了多种消除生物危害物质、生物微粒、分子和病理性蛋白沉积的方法。例如，有研究使用纳米磁体将血液在几分钟内针对性地清除掉有害物质。类似地，已经描述了通过脂蛋白(DALI)的直接吸附从血液除去LDL胆固醇。

抗体或肽的固定描述于DE 600 26 983 T2或US 5,968,820中。

此外，DE 102009037015 A1公开了从体液中消除生物危害物质的装置和方法。从液体中分离细胞、生物微粒和分子描述于DE102005063175 A1中。此外，DE 102005031429 A1公开了选择性测定病理性蛋白沉积的方法。最后，DE 102005009909 A1描述了治疗与错误折叠的蛋白质有关的疾病的化合物。

从现有技术已知的物质以不同的方式降低A-β单体和/或寡聚物浓度。因此，例如，已经在动物实验中用于预防目的的γ-分泌酶调节剂是已知的。

WO 02/081505和DE 101 17 281 A1公开了多种结合A-β肽的D-氨基酸序列。WO 02/081505中的由D-氨基酸构成的这些序列以4μM的解离常数K_D值结合淀粉样蛋白β肽。

WO 2011/147797公开了由氨基吡唑类和肽构成的杂化化合物，其阻止A-β的寡聚反应。

然而，没有公开这些化合物用于纯化血液、血液产品和/或器官的用途。