[发明专利]人肺炎链球菌抗体及其用途

说明书

发明背景

本发明用政府支持在基金号P20RR015577、P20RR015577-10S1、P30RR031152、P30AR053483和U19AI062629和合同号HHSN266200500026C (N01-AI500026)下，由National Institutes of Health资助完成。政府在本发明中具有某些权利。

本申请要求享有于2012年2月1日提交的美国临时申请系列号61/593,654的优先权，其完整内容通过引用并入本文。

包含于文件中名为“OMRFP0108US_ST25”的序列表（其为～91.8 KB并且在2013年1月8日产生）与本文一同通过电子申请提交，并通过引用并入本文。

1. 技术领域

本发明总体涉及微生物学、免疫学及病理学领域。更具体而言，其涉及用于肺炎链球菌（Steptococcus pneumoniae）感染的诊断、预防和治疗的人单克隆抗体的开发。

2. 发明背景

肺炎链球菌（Streptococcus pneumoniae）是引起一系列临床感染诸如中耳炎、肺炎、脑膜炎和菌血症的普遍存在的人病原体。更严重的表现尤其在无免疫应答的(immunocompromised)和老年个体中是致命的。超过90种不同的肺炎链球菌血清型已被表征，每一种具有不同的荚膜多糖结构。这些多糖在成人中是免疫原性的，并且Pneumovax®23 疫苗由23种最常见的和/或强毒的肺炎链球菌菌株的混合物组成。该疫苗推荐用于超过60岁的每个人以及所有无免疫应答个体，以确保针对这些菌株的血清保护。

已深度研究了对Pneumovax®23以及缀合疫苗Prevnar®（用于免疫儿童）应答的血清学关于在血清和唾液中的体液多克隆IgG和IgA应答(Anttila等, 1999; Nieminen等, 1998a; Nieminen等, 1998b)。记忆细胞和抗体分泌细胞（ASC）对这些疫苗的应答之前也已在细胞水平上用B细胞ELISpot测定和流式细胞术进行研究Nieminen等, 1998b; Clutterbuck等, 2006)，并且接种后两种应答的存在现在完全确定。然而，利用ASC来产生人单克隆抗体将提供完全阐释接种后对病原体血清型的回忆应答的新的方法，并甚至提供了勘察过去应答的进化的窗口。

与两种或多种肺炎球菌多肽交叉反应的抗体在免疫前和免疫后存在于血清中(Lee等, 1984; Soininen等, 2000)；然而，仍不知晓这是否由于能够交叉反应的单一抗体特异性或是由于广泛的多克隆抗体特异性。尽管已报道在患有SLE的患者中用Pneumovax®23免疫不诱导新的自身特异性(Elkayam等, 2005)，但一个报道已显示在患有SLE的患者中肾结合抗体还与肺炎球菌多糖交叉反应(Chowdhry等, 2005)。因此，可能从SLE供体的B细胞中产生的抗体可以显示增加的多反应性(poly-reactivity)或自反应性(auto-reactivity)。仅仅可以通过从SLE供体的人单克隆抗体的表征来确定此类经抗体(per-antibody)的现象。

发明概述

因此，根据本发明，提供包含多种抗体的人单克隆抗体组(panel)，其中所述组中的抗体结合至少15种肺炎链球菌的血清型。所述组中的抗体可以结合至少18种肺炎链球菌血清型或21种肺炎链球菌血清型。至少15种抗体可以是血清型特异性的，至少17种抗体可以是血清型特异性的，或者19种抗体可以是血清型特异性的。抗体组可以附着在支持物上，诸如珠、浸渍片(dipstick)、滤器、膜、板或芯片。血清型可以选自1、2、3、4、5、6B、8、9N、9V、11B、14、15B、17F、18C、19A、19F、20、22F、23F、33F和CWPS。抗体组可以包含与两种血清型反应的抗体。