[发明专利]制备4‑甲基噁唑‑5‑羧酸酯的方法

说明书

发明领域

本发明涉及制备4-甲基噁唑-5-羧酸酯的新方法，4-甲基噁唑-5-羧酸酯是吡哆醇(维他命B₆)合成的有价值的中间体。本发明也涉及到用于制备4-甲基噁唑-5-羧酸酯的新的中间体及其制备方法。

发明背景

已知几种制备吡哆醇的方法。这些最重要的方法的综述可以在例如，乌尔曼化工百科全书(Ullmann’s Encyclopedia of Industrial Chemistry)，第五版，1996，vol.A 27，p.533-537中查到。为了工业合成吡哆醇，现在几乎仅使用Kondratyeva，G.Y.，Khim.Nauka Promst.2，666(1957)的方法，该方法通过噁唑和顺丁烯二酸或其衍生物进行Diels-Alder反应获得比啶环。合成途径中尤其优选的噁唑是5-氰基-4-甲基-噁唑，它通常是由4-甲基噁唑-5-羧酸酯制备而成的(见专利出版物US 4,772,718和EP 10697)。

专利出版物US 3538110，IN 177708，US 4026901，US2009143346等公开了制备4-甲基噁唑-5-羧酸酯的方法。US 3538110公开了常用的方法，方法包括使2-氯-乙酰乙酸乙酯(EACA)与甲酰胺反应生成4-甲基噁唑-5-甲酸乙酯(OXE)，连同额外的甲酸和氯化铵。

然而，这个方法有局限性，因为产率低，不高于65％。此外，该方法有缺点，即昂贵的甲酰胺的高损耗。按化学计量，需要2当量的甲酰胺，在现实方法的工艺条件下可以加到3当量或更多。

因此，仍然存在新的制备4-甲基噁唑-5-羧酸酯方法的需要。

发明内容

本发明提供了制备4-甲基噁唑-5-羧酸酯的新方法，该方法具有高于80％的高产量，并且由于甲酰胺低消耗而成本较低。

本发明的第一个方面提供了一个新的结构式(I)的化合物中间体，它可以用于制备4-甲基噁唑-5-羧酸酯：

其中每个R₁和R₂独立地是H或C₁-C₁₀烷基。

本发明的第二个方面提供了一种制备由结构式(II)的化合物表示的4-甲基噁唑-5-羧酸酯的方法，包括使结构式(I)的化合物与甲酰胺在酸催化剂存在下反应，

其中R₁和R₂如上述定义。

本发明的第三个方面提供了一种制备结构式(I)的化合物的方法，包括使结构式(III)的化合物与结构式(IV)的化合物在极性溶剂中反应，

其中：

R₁和R₂如上述定义；

X是卤素；并且

Y是碱金属元素，碱土金属元素或铵。

本发明的第四个方面提供了另一种制备结构式(I)的化合物的方法，包括使结构式(III)的化合物与结构式(IV)的化合物在相转移催化剂(PTC)存在下在溶剂中反应，

其中R₁，R₂，X和Y如上述定义。

发明详述

在本发明中用到的“C_1-10烷基”是指支链的或非支链的，环状的或非环状的，包含1-10个碳原子的饱和烷基。优选的，“C_1-10烷基”是C_1-4烷基，包括但是不限于甲基、乙基、丙基、异丙基、环丙基、丁基、异丁基、叔丁基、甲基环丙基和环丁基。更优选的是“C_1-10烷基”是甲基或乙基。

本发明中用到的术语“卤”或“卤素”是指包含氟(F)、氯(Cl)、溴(Br)和碘(I)的一组元素，优选的是指Cl或Br。

本发明中用到的术语“碱金属元素”是指周期表中除氢之外的第一族元素，包含锂(Li)、钠(Na)、钾(K)、铷(Rb)、铯(Cs)和钫(Fr)。根据本发明，术语“碱金属元素”优选的是指Na或K。

本发明中用到的术语“碱土金属元素”是指周期表中第二族元素，包含铍(Be)、镁(Mg)、钙(Ca)、锶(Sr)、钡(Ba)和镭(Ra)。根据本发明，术语“碱土金属元素”优选的是指Mg或Ca。

本发明的第一个方面提供了新的结构式(I)的化合物：