[发明专利]含有西洛他唑及银杏叶提取物作为有效成分的听觉障碍预防或治疗用药物组合物

说明书

技术领域

本发明涉及含有西洛他唑及银杏叶提取物作为有效成分的用于预防或治疗听觉障碍的药物组合物。

背景技术

听觉障碍是由于多种原因引起的听觉上的异常，是指听力下降或丧失的状态，耳朵由外耳(耳廓至鼓膜)、中耳(鼓膜至耳蜗入口)及内耳(耳蜗内部)组成，其中只要有一处发生问题就会导致听觉障碍。听觉障碍分为外耳和中耳的损伤引起的听觉障碍(传导性听觉障碍)及内耳和听觉神经系统损伤引起的听觉神经障碍(感觉神经性听觉障碍)，外耳及中耳损伤引起的听觉障碍只要治疗上述损伤就可以使听觉障碍恢复，但是内耳和听觉神经系统损伤引起的听觉障碍即使治疗了上述损伤时也多数情况下无法恢复，因此给患者带来很大的不便。

所述内耳及神经系统损伤引起的听觉障碍可分为老年性听觉障碍、小儿听觉障碍、梅尼埃病、突发性听觉障碍、噪声性听觉障碍、耳毒性听觉障碍等，其中噪音引起的噪声性听觉障碍及药物引起的耳毒性听觉障碍最为普遍。

噪声性听觉障碍(noise-induced hearing loss；acoustic trauma)在听力损失和耳蜗病变的形态发面与耳毒性听觉障碍非常相似。噪声性听觉障碍是因为暴露于强噪音，听觉细胞受到氧化应激，结果生成活性氧(reactive oxygen species，ROS)，所生成的ROS诱导细胞的凋亡(apoptosis)而发生。暴露于强噪音后，细胞损伤程度由细胞的抗氧化状态而决定，可以通过增进抗氧化状态并使之维持，从而减少损伤的程度。但是，事实上到目前为止还没有开发出能够预防或治疗噪声性听觉障碍的药物。

耳毒性(ototoxicity)听觉障碍是由于使用耳毒性药物而发生的副作用，已知氨基糖苷(aminoglycoside)抗生素及一些抗癌剂等诱发耳毒性。

氨基糖苷类抗生素有链霉素(streptomycin)、卡那霉素(kanamy cin)、庆大霉素(gentamicin)、新霉素(neomycin)、阿米卡星(ami kacin)、妥布霉素(tobramycin)、奈替米星(netilmicin)、地贝卡星(dibekacin)、紫苏霉素(sisomycin)、利波多麦星(livodomycin)等。氨基糖苷抗生素主要用于与普通抗生素不太反应的革兰氏阴性菌感染、结核、深部感染等。氨基糖苷抗生素在长期给药或部分情况下短期给药时显示耳毒性副作用。氨基糖苷抗生素通过结合于细菌30S核糖体亚单位而抑制蛋白合成，从而显示出抗菌作用，这种氨基糖苷抗生素持续暴露在耳蜗细胞(cochlear cell)时，科尔蒂(corti)器官的外毛细胞(outer hair cell)和感觉毛细胞(sensory hair cell)会凋亡。凋亡机制已知为氨基糖苷抗生素和Ca²⁺复合体形成的活性氧而引起。

此外，诱发耳毒性的抗癌剂可以例举顺铂(cisplatin)和卡铂(c arboplatin)。

顺铂(顺一二胺二氯铂(Ⅱ)，CDDP)是用于治疗包括乳癌、膀胱癌、胃癌、宫颈癌、头颈部癌等多种肿瘤的抗肿瘤药物。

顺铂是含有铂的重金属化合物，以铂原子为中心以顺势(cis)形式结合有2个氯原子和2个氨分子，与DNA链上的2个相邻鸟嘌呤结合，形成链内交联，从而抑制DNA合成。即，已知为顺铂附着在存在于癌细胞的核内的DNA双重螺旋结构，阻碍DNA的复制，由此抑制癌细胞生长及增殖，从而显示出抗癌效果。但是顺铂由于耳毒性(ototoxicity)听觉障碍等严重副作用而在临床上的使用受到限制。实际上已知，使用顺铂治疗头颈部癌的多数患者经受耳毒性听觉障碍。这种耳毒性在初期显现为高频听力损失，但是渐进地不仅引起全频听力损失，还诱发平衡异常等前庭功能降低。顺铂显示耳毒性听觉障碍的机制已知为活性氧(ROS)的增加和由此导致的脂质过氧化及DNA的损伤等。目前为了预防耳毒性听觉障碍，正在研究硫代硫酸钠等巯基类药物；N-乙酰半胱氨酸、D-及L-蛋氨酸、氟桂嗪(flunar izin)等钙通道阻断剂；半胱天冬酶(caspase)抑制剂等，但实情是还没有实用化的药物。因此需要能够预防耳毒性药物引起的副作用耳毒性听觉障碍的有效的方法及药物。

如上所述，噪声性听觉障碍及耳毒性听觉障碍被认为是由于噪音及耳毒性药物生成ROS诱发细胞凋亡而发生。因此能够有效抑制活性氧生成的物质可以成为显示出耳毒性的预防或治疗效果的候选物质。