[发明专利]胰腺β‑细胞紊乱中的可溶性MANF

说明书

优先权申明

本申请要求2012年1月24日提交的美国专利申请序列号61/590,021的优先权。在此将美国专利申请序列号61/590,021的整体引入以作参考。

背景技术

受试者的胰腺β-细胞的功能或数量的缺失促成包括1型糖尿病(糖尿病(diabetes mellitus))、2型糖尿病和Wolfram综合征等的多种疾病的发病(pathogenesis)。在1型糖尿病中，患者由于胰岛素缺乏而具有高血糖水平。一般来说，胰岛素的绝对缺乏发生在患有1型糖尿病的患者中，而胰岛素的相对缺乏发生在患有2型糖尿病的患者中。越来越多的证据表明功能性胰腺β-细胞团(β-cell mass)减少是1型和2型糖尿病二者，以及糖尿病如Wolfram综合征的遗传形式的共同特征(Pipeleers等人，Novartis Found Symp.292:19-24,2008)。在1型或2型糖尿病的进展期间，胰腺β-细胞功能和团(mass)逐渐下降，最终导致胰岛素缺乏和高血糖症。最新研究成果表明“应激的”胰腺β-细胞对功能紊乱和死亡敏感(Oslowski等人，Curr.Opin.Endocrinol.Diabetes Obes.17:107-112,2010；Oslowski等人，Curr.Opin.Cell Biol.23:207-215,2011；Fonseca等人，Trends Endocrinol.Metab.22:266-274,2011)。辅助预测受试者对发展胰腺β-细胞功能紊乱和死亡的易感性的诊断标记物将有助于治疗或延缓受试者中胰腺β-细胞紊乱(例如，1型或2型糖尿病)的进展。

发明内容

本发明部分地基于如下发现：应激的胰腺β-细胞产生并分泌可溶性中脑星形胶质细胞来源的神经营养因子(MANF)，可溶性MANF保护胰腺β-细胞免于内质网应激-诱导的凋亡，且可溶性MANF保持胰腺β-细胞中的内质网氧化还原体内平衡。

鉴于这些发现，本文提供诊断受试者中胰腺β-细胞紊乱、预测受试者发展胰腺β-细胞紊乱的风险、监测受试者(例如，处于发展胰腺β-细胞紊乱风险的受试者)中胰腺β-细胞功能或胰腺β-细胞团、鉴别发展胰腺β-细胞紊乱的风险增加的受试者、选择治疗胰腺β-细胞紊乱的受试者、选择参加临床研究的受试者和检测胰腺β-细胞中的内质网应激的方法(例如体外方法)。这些方法包括确定可溶性MANF的至少一个水平(例如，可溶性MANF在来自受试者的生物样品中或培养基中的内源水平)。

本文还提供诊断受试者的胰腺β-细胞紊乱的方法(例如，体外方法)，所述方法包括确定可溶性中脑星形胶质细胞来源的神经营养因子(MANF)在来自受试者的生物样品中的水平；将可溶性MANF在生物样品中的水平与可溶性MANF的参考水平相比较；和将与参考水平相比可溶性MANF在生物样品中的水平升高的受试者鉴定为患有胰腺β-细胞紊乱。

本文还提供预测受试者发展胰腺β-细胞紊乱的风险的方法(例如，体外方法)，所述方法包括：确定可溶性中脑星形胶质细胞来源的神经营养因子(mesencephalic astrocyte-derived neurotrophic factor，MANF)在来自受试者的生物样品中的水平；将可溶性MANF在生物样品中的水平与可溶性MANF的参考水平相比较；和将与参考水平相比可溶性MANF在生物样品中的水平升高的受试者鉴定为发展胰腺β-细胞紊乱的风险增加，或者将与参考水平相比可溶性MANF在生物样品中的水平降低或没有显著差异的受试者鉴定为发展胰腺β-细胞紊乱的风险正常或降低。

本文还提供监测受试者中胰腺β-细胞功能或胰腺β-细胞团的方法(例如，体外方法)，所述方法包括：确定在第一时间点时可溶性中脑星形胶质细胞来源的神经营养因子(MANF)在来自受试者的生物样品中的水平；确定在第二时间点时可溶性MANF在来自受试者的生物样品中的水平；将第二时间点时可溶性MANF在生物样品中的水平与第一时间点时可溶性MANF在生物样品中的水平相比较；和将与第一时间点时可溶性MANF在生物样品中的水平相比第二时间点时可溶性MANF在生物样品中的水平升高的受试者鉴定为胰腺β-细胞功能下降或胰腺β-细胞减少，或者与第一时间点时可溶性MANF在生物样品中的水平相比第二时间点时可溶性MANF在生物样品中的水平降低或无显著变化的受试者鉴定为受试者中胰腺β-细胞功能没有变化或提高，或胰腺β-细胞团没有变化或增加。