[发明专利]小分子GLP1R激动剂的三(羟甲基)氨基甲烷盐及其药物组合物和用途

说明书

技术领域

本发明提供了小分子GLP1R激动剂的三(羟甲基)氨基甲烷盐。本发明进一步提供了包含小分子GLP1R激动剂的三(羟甲基)氨基甲烷盐的固体组合物。本发明进一步提供了小分子GLP1R激动剂的三(羟甲基)氨基甲烷盐的用途，例如，用于治疗1型糖尿病、2型糖尿病或肥胖症。

相关领域的描述

2型糖尿病是其中疾病进展的特征在于以下的一个或多个特征的代谢失调：外周组织胰岛素抗性、高血糖、胰岛b-细胞代偿、高胰岛素血症、血脂异常、提高的肝糖原异生或最终b-细胞物质和功能的丧失。异常的葡萄糖和脂质代谢的病理生理结果对于如肾脏、眼睛、外周神经元、脉管系统和心脏这样的器官是毒性的。因此，需要可以通过提高血糖控制和通过提高b-细胞物质和功能来延迟疾病进展的药剂。

胰高血糖素-样肽-1(GLP1)是应答食物摄入从小肠的L-细胞分泌的神经内分泌肽激素的肠降血糖素家族的成员。GLP1具有多种对于抗糖尿病剂有吸引力的代谢作用。GLP1的关键功能是激活其在胰腺b-细胞上的受体，GLP1R，以增强葡萄糖依赖性胰岛素分泌。GLP1的积极代谢益处可以包括，但不限于，抑制过量胰高血糖素产生、降低的食物摄入、延迟的胃排空以及b-细胞物质和功能的提高。GLP1对b-细胞物质和功能的积极作用给予了基于GLP-1的治疗可以延迟早期疾病进展的前景。此外，GLP1R激动剂在联合治疗中也是有用的，如在1型糖尿病病人中与胰岛素联用。不幸地，GLP1快速蛋白分解成无活性的代谢物限制了其作为治疗剂的使用。

通过Exendin-4(BYETTA，Amylin Pharmaceuticals，Inc.)实现了GLP1R激动剂作为治疗形式的证实，Exendin-4是最近在一些国家中批准用于2型糖尿病治疗的肽GLP1受体激动剂。通过皮下给药定量的Exendin-4降低了血糖并且降低了HbA1c水平，其是用于疾病控制的重要生物标志物测量。因此，口服GLP1受体激动剂应当提供血糖控制，同时提供口服定量给药的方便性。

GLP1受体(GLP1R)属于调节重要的生理和病理-生理过程的G蛋白偶联受体(GPCR)超家族的B类受体亚类。除了所有GPCR家族成员特征性的七个跨膜结构域以外，B类GPCR含有相对大的N-端结构域。认为通过大的天然肽配体结合和激活这些受体需要受体的N-端结构域和跨膜结构域两者。已经证明了结合和激活B类GPCR的低分子量非肽分子的鉴定是困难的。

因为肽，如GLP1，对于作为口服药剂的考虑，可能缺乏足够的口服生物利用率，因此需要具有口服生物利用率的GLP1R的小分子调节剂。WO 2009/111700描述了各种小分子GLP1R激动剂，如(S)-3-(4'-氰基-联苯-4-基)-2-{[(3R,7S)-3-[4-(3,4-二氯-苄氧基)-苯基]-1-甲基-2-氧-6-((S)-1-苯基-丙基)-2,3,5,6,7,8-六氢-1H-4-氧杂-1,6-二氮杂-蒽-7-羰基]-氨基}-丙酸，其在下文中称为“氧杂二氮杂蒽衍生物1”或“ODAAD1”。

发明简述

在一个方面中，本发明提供了ODAAD1的三(羟甲基)氨基甲烷(“三”)盐，称为“三-ODAAD1盐”。

在另一个方面中，本发明提供了包含三-ODAAD1盐的药物组合物。在一些实施方案中，药物组合物包含药物学上可接受的载体、赋形剂或稀释剂。

在另一个方面中，本发明提供了通过将三-ODAAD1盐给药于患者(例如，人)来治疗2型糖尿病的方法。

在另一个方面中，本发明提供了通过将三-ODAAD1盐给药于患者(例如，人)来治疗1型糖尿病的方法。

在另一个方面中，本发明提供了通过将三-ODAAD1盐给药于患者(例如，人)来降低患者血糖的方法。

在另一个方面中，本发明提供了通过将三-ODAAD1盐给药于患者(例如，人)来治疗患者肥胖症的方法。

在另一个方面中，本发明提供了通过将三-ODAAD1盐给药于患者(例如，人)来减缓胃排空的方法。

在另一个方面中，本发明提供了通过将三-ODAAD1盐给药于患者(例如，人)来降低HbA1c水平的方法。

在另一个方面中，本发明提供了通过将三-ODAAD1盐给药于患者(例如，人)来提高葡萄糖依赖性胰岛素分泌的方法。

在另一个方面中，本发明提供了通过将三-ODAAD1盐给药于患者(例如，人)来抑制胰高血糖素分泌的方法。