[发明专利]四氯十氧（TCDO）的治疗应用

说明书

发明背景

发明领域

本发明一般涉及免疫学领域，更具体涉及调节巨噬细胞功能的方法。

背景信息

慢性炎性疾病被假定为通过免疫循环中炎性组分的过度呈现而产生，其部分地由损伤和在巨噬细胞、小神经胶质细胞、内皮细胞和神经元中激活NF-κB的免疫(如SCI)刺激物，以及促炎细胞因子和趋化因子的诱导，TNF-α、IL-lb和MCP-1的增加，TNFα的增加和/或不适当识别的自身抗原(自身免疫病)所驱动。巨噬细胞区室内的持续激活导致慢性T细胞激活，其充当持续巨噬细胞激活的正反馈机制。

开发靶向巨噬细胞的治疗剂需要理解巨噬细胞在人类疾病中的作用。人类疾病的平衡巨噬细胞激活假说(1)提出，巨噬细胞的主要功能(吞噬作用，抗原呈递和炎症)是保持巨噬细胞炎性活性稳态的宿主调节循环过程的组成。该模型提出慢性疾病是通过循环中炎症组分的过度呈现产生，部分地由病毒(如HIV，HCV)、对器官和组织的物理损伤(如SCI)或者不适当识别的自身抗原(即自身免疫病)驱动。

四氯十氧(Tetrachlorodecaoxygen，TCDO)包含亚氯酸盐作为有效成分(principle)，导致在巨噬细胞上发现的作用于血红素的深远变化。TCDO诱导基因表达功能和激活，并且似乎下调不适当的免疫激活，其导致产生慢性炎性反应状态。在许多疾病状态中观察到的T细胞功能的丧失可能需要慢性激活巨噬细胞的参与。因此，持续激活的巨噬细胞代表了非高度易变的治疗靶标。

TCDO的药理学活性来源于其下调不适当的免疫激活的能力。TCDO通过影响细胞增殖和功能从而从质和量上调节免疫反应。通过测量免疫活性细胞的增殖、吞噬指数、氧化爆发(oxidative burst)、细胞信号传导以及免疫球蛋白产生来定量多种模型中TCDO的药理学作用。TCDO通过改变单核细胞/巨噬细胞系统、自然杀伤(NK)细胞以及细胞毒性T淋巴细胞(CTL)的功能来刺激吞噬作用、体液免疫反应和细胞防御系统。非临床研究和临床研究提供了这样的证据，即，TCDO通过去除炎性巨噬细胞对慢性T细胞激活的影响来潜在地重建免疫平衡从而下调不适当的免疫激活。许多慢性疾病被认为由不适当的免疫激活产生，部分地由病毒(如HIV，HCV)或者不适当识别的自身抗原(如自身免疫病)所引起。最近的研究表明TCDO能够特异地调节巨噬细胞基因表达，并且由此抑制T细胞激活。TCDO的这种药理学活性可以用于治疗涉及平衡巨噬细胞激活破坏的疾病，如慢性病毒感染、自身免疫病、变态超敏反应，免疫缺陷相关的细菌和真菌感染、慢性创伤以及作为慢性炎症的结果的各种癌症(例如淋巴癌、胰腺癌)。

针对这些慢性炎性疾病的传统治疗方法使用了抗病毒/抗细菌的、类固醇的组合/混合物，其已证明对患者结果是短暂的、无效的、有害的。新的创新性策略必须针对理解炎症介质宽泛的相互作用/激活、细胞因子通路以及新发现通路的新作用，专门解决病毒/细菌复制，目标是降低病毒负载、细菌抗性、可持续的抗炎症作用、以及疼痛终止，以强有力的科学来改善现有疗法库。

发明概述

本发明部分基于调节细胞免疫，尤其是巨噬细胞的功能。TCDO调节巨噬细胞的功能并且可以用于治疗其中这种调节在治疗上有益的疾病/病症。

由此，在一个实施方式中，本发明提供在对象中降低和/或抑制促炎介质反应的方法，包括向所述对象施用治疗有效量的四氯十氧(TCDO)。本发明的一个实施方式提供了在对象中改变细胞免疫的方法，所述方法包括向所述对象施用治疗有效量的四氯十氧(TCDO)。在另外的实施方式中，本发明提供了在对象中控制慢性炎症的方法，所述方法包括向所述对象施用治疗有效量的四氯十氧(TCDO)。在一个实施方式中，本发明提供了在对象中调节巨噬细胞功能的方法，所述方法包括向所述对象施用治疗有效量的四氯十氧(TCDO)。

一方面，对象具有巨噬细胞介导的疾病。在另外的方面，巨噬细胞介导的疾病为脊髓损伤、外伤性脑损伤、慢性创伤脑炎、病毒性/细菌性脑炎/脑膜炎、精神分裂症、纤维肌痛、慢性疲乏综合征、慢性抑郁症、痉挛、莱姆病、多发性硬化、心肌梗塞、中风、病毒感染、微生物感染、耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA)、疟疾、登革热、丝虫病、利什曼病、II型糖尿病、痴呆、阿尔兹海默症或者帕金森氏病。在另外的方面，对象需要创伤愈合/修复、烧伤、神经病变、疼痛终止。而在另外的方面，对象有II型糖尿病。