[发明专利]治疗癌症的方法

说明书

相关申请案

本申请案要求2012年1月24日提交的美国临时申请案第61/590,131号的优先权。先前申请案的全部内容以引用的方式并入本文中。

序列表

本申请案含有以电子可读形式与此一起提交的序列表。电子序列表文档创建于2013年1月22日，命名为“sequencelisting.txt”且大小为16.8kb(17,232字节)。电子sequencelisting.txt文档中的序列表的全部内容以这种引用的方式并入本文中。

技术领域

本发明提供用蛋白酶体抑制剂治疗癌症的方法。

背景技术

癌症是一种细胞病症，其特征在于细胞增殖失控或不受调节、细胞分化减少、具有侵入周围组织的不当能力和/或能够在异位点建立新生长。视所涉及的具体癌症而定，癌症的治疗可涉及手术、放射线疗法和化学疗法。对于用于患有癌症的患者的新的和改进的治疗仍然存在持续的需求。

蛋白酶体抑制代表癌症治疗的一种重要新策略。金(King)等人，科学(Science)274：1652-1659(1996)描述泛素-蛋白酶体路径在调节细胞周期、赘生性生长和癌转移中的重要作用。作者教示在细胞周期中泛素-蛋白酶体路径使包括细胞周期蛋白和细胞周期蛋白依赖性激酶p21和p27^KIP1在内的多种关键调节蛋白按时序降解。细胞完全经历细胞周期和进行有丝分裂需要这些蛋白质有序降解。

蛋白酶体抑制剂(硼替佐米(bortezomib)；N-2-吡嗪羰基-L-苯丙氨酸-L-亮氨酸硼酸)为首个获得监管批准的蛋白酶体抑制剂。米奇戴斯(Mitsiades)等人，当代药物目标(Current Drug Targets)，7：1341(2006)回顾了促使批准硼替佐米用于治疗事先已接受至少一种疗法的多发性骨髓瘤患者的临床研究。费舍尔(Fisher)等人，临床肿瘤学杂志(J.Clin.Oncol.)，30：4867描述了证实硼替佐米在患有复发性或难治性套细胞淋巴瘤的患者中的活性的国际多中心II期研究。伊雪伊(Ishii)等人，医学化学中的抗癌剂(Anti-Cancer Agents in Medicinal Chemistry)，7：359(2007)和洛卡罗(Roccaro)等人，当代医药生物技术(Curr.Pharm.Biotech.)，7：1341(2006)论述多种可能促成硼替佐米的抗肿瘤活性的分子机制。蛋白酶体抑制剂MLN9708[2，2′-{2-[(1R)-1-({[(2，5-二氯苯甲酰基)氨基]乙酰基}氨基)-3-甲基丁基]-5-氧代-1，3，2-二氧硼戊烷-4，4-二基}二乙酸]目前正进行用于血液和实体癌的临床评估。MLN9708是柠檬酸酯，其在暴露于水溶液或血浆时快速水解成活性形式[(1R)-1-({[(2，5-二氯苯甲酰基)氨基]乙酰基}氨基)-3-甲基丁基]硼酸(MLN2238)。MLN9708已在一系列血液和实体肿瘤异种移植模型中展现出抗肿瘤活性(库珀曼(Kupperman)等人(2010)癌症研究(Cancer Res.)70：1970-1980)。仍然进一步需要鉴别最可能受益于使用蛋白酶体抑制剂的治疗的癌症患者。

发明内容

本发明涉及以下发现：患有癌症的患者对使用蛋白酶体抑制剂的治疗有反应。在一个方面中，本发明涉及包含从患有癌症的患者获得并响应于蛋白酶体抑制剂的细胞的生物样品中的核因子κ-B RelA 65,000道尔顿(dalton)亚基(NFκB p65)的表达增加。因此，本发明具有以下特色：如果来自患者的样品表明NFκB p65表达升高，那么使用蛋白酶体抑制剂治疗癌症患者。

附图说明

图1展示如下文实例2中所述头颈癌中如通过NFκB p65IHC分析所测量的H评分。

图2.图2A-2B展示比较NFκB p65的同工型的序列的多序列比对(Clustal W法)。NFκB p65同工型1是SEQ ID NO：1，NFκB p65同工型2是SEQ ID NO：2，NFκB p65同工型3是SEQ ID NO：3且NFκB p65同工型4是SEQ ID NO：4。比对中残基下方的星号(*)指示所述残基在所有四种同工型中是相同的。在比对中在序列的位置处的长划(-)指示比对并不将来自所述序列的残基置放在由比对中针对另一种同工型展示的残基占据的所述位置中。

具体实施方式