[发明专利]具有增强的稳定性的水性药物组合物

说明书

相关申请的交叉引用

本申请要求基于2012年2月10日提交的美国临时专利申请序列号61/597,416的优先权。

技术领域

本发明涉及一种水性药物组合物，其优选处于生理pH值下或其附近，并且包含离子化治疗剂、离子型组分以及瓜尔胶，其中瓜尔胶限制离子化治疗剂与离子型组分之间的相互作用，从而赋予组合物稳定性。更明确地说，本发明涉及一种水性药物组合物，优选地一种水性眼用、耳用或鼻用组合物，其优选地处于生理pH值下或其附近，并且包含相对高浓度的离子化治疗剂、离子型组分以及瓜尔胶，其中瓜尔胶限制离子化治疗剂与离子型组分之间的相互作用，从而赋予组合物稳定性，并且其中组合物还优选地进一步包括增溶剂，诸如环糊精。

发明背景

许多药物组合物(特别是眼用、耳用以及鼻用组合物)是以水性组合物(即用大量水形成的组合物)形式形成，因为这些组合物以滴眼剂、滴耳剂、鼻用喷雾、注射剂等形式递送特别合乎需要，并且水性组合物为所述递送提供特别合乎需要的机制。

然而，水性组合物的一个缺点是许多治疗剂在水中展现出相对低的溶解度。因此，许多水性组合物需要包含诸如表面活性剂、增溶剂等成分以在水性组合物中实现所需的治疗剂浓度。然而，这些成分具有其自身的缺点。其在水中可能相对不稳定。其可刺激眼部组织以及其它人体组织。另外，其往往在使相对不溶性治疗剂在水性组合物内稳定方面展现出困难。还另外，这些成分很少为组合物提供除了增加的溶解度以外的任何增加的益处。再另外，这些成分中许多必须在相对高的浓度下使用，以实现所需水平的溶解度，并且转而可引起其它问题，诸如水性组合物的不合需要地高的渗透压。

作为使用相对高浓度的表面活性剂、增溶剂或其组合来溶解治疗剂的替代方案或除其之外，可降低水性组合物的pH值以增强治疗剂的溶解度。然而，降低水性组合物的pH值可能特别不合需要。一般来说，人体系统倾向于维持人体的水性组合物(例如粘膜、泪液等)的特定pH值。这对眼睛和泪液来说尤其如此，取决于眼睛的年龄和健康，眼睛和泪液维持在约6.8到7.2的pH值下。当具有相对低或高pH值的水性组合物分配到泪液中时，其可引起若干不合需要的作用。具体地说，在分配后，眼睛典型地迅速开始流泪以求返回到其天然pH值。相对高或低pH值的水性组合物引入眼睛中又可在眼睛中引起刺痛和烧灼感。

这些不合需要的作用往往因引入眼睛的组合物的性质而增强。举例来说，为针对眼用组合物维持低pH值，组合物必须典型地包含一种或多种被设计成维持所述低pH值的缓冲剂。当眼用组合物引入眼睛时，这些缓冲剂往往使眼睛所经历的流泪、烧灼和/或刺痛感增强。特别是在低pH值下，这种缓冲能力对于眼睛来说可能特别难以克服，从而使得这些感觉持续不合需要量的时间。

作为使用相对高浓度的表面活性剂、增溶剂或其组合和/或降低pH值以便增加治疗剂溶解度的替代方案或除其之外，往往以允许治疗剂在水性组合物中离子化(即具有电子电荷)以便实现较大溶解度的方式提供治疗剂。这种用于增加溶解度的机制也具有至少一个显著缺点。具体地说，离子化治疗剂可与水性组合物中的其它离子型组分相互作用(例如与其复合或排斥)，并且进而不合需要地改变组合物的动力学、稳定性等。这对于所保存的组合物(其往往依赖装入的防腐剂来保存组合物)来说可能特别不利。

对于眼用和/或鼻用组合物，已证明用于治疗变应性结膜炎、变应性鼻炎并且潜在地帮助治疗干眼病的抗组胺剂特别难以溶解于水溶液中。例如，奥洛他定(olopatadine)和依美斯汀(emedastine)难以以相对高的浓度提供于水溶液内并且甚至更难以在所述高浓度下稳定。因为这些治疗剂对于治疗眼部刺激、发痒、变红等来说特别合乎需要，并且在相对高浓度下更有效，所以特别合乎需要的是能够溶解这些药剂同时避免上述缺点中的一些或全部。

鉴于以上内容，本发明是针对一种药物组合物，其可在水性组合物内提供治疗剂的合乎需要的溶解度和/或高浓度，同时避免与常规增溶技术有关的缺点中的一种或多种。本发明另外地或可选地是针对一种提供相对高稳定度和/或使组合物保持在眼睛上的药物组合物。

发明概述