[发明专利]可控释的药物递送缀合物及其应用

说明书

技术领域

本发明涉及可控释的药物递送缀合物，及包含所述缀合物的药物组合物。

背景技术

肿瘤是由过量的异常细胞导致的异常、不可控及无序的细胞生长的产物。当肿瘤示出破坏性增殖、渗透和转移时其被分类为恶性肿瘤。具体地，在分子生物学方面肿瘤可被称为基因突变产生的遗传疾病。已知每种肿瘤平均具有50至80个正常细胞中不存在的突变基因。因此，在老龄化社会，癌症的发病率可能增加。突变基因的累积导致老化细胞突变成癌细胞的可能性增加。此外，在韩国，1999年新增加了100,000名癌症患者，且在2008年将增加至超过180,000名(由2010年卫生福利部报道)。因此，已进行大量研究来开发有效的抗癌药物。

抗癌药物的代表性例子是紫杉醇制剂。紫杉醇是典型的天然药物，其从太平洋红豆杉的外皮分离出并广泛使用。当引入到细胞中时，已知紫杉醇在细胞分裂中诱导正常的微管生长，以使细胞停滞在G2-M期，抑制细胞分裂，并最终诱导细胞凋亡。此外，紫杉醇响应于多种癌症，且因此其被用作治疗多种癌症的治疗剂，所述癌症如乳腺癌、肺癌、卵巢癌、宫颈癌等。然而，因为紫杉醇是疏水性药物，由于其在水溶液中的溶解度低，即溶解性差被限制性地应用，如聚氧乙烯蓖麻油(Cremophor EL)和酒精等有机溶剂已用于溶解紫杉醇。在这种情况下，使用有机溶剂可能产生副作用。

在这方面，聚氧乙烯蓖麻油用作增加紫杉醇的溶解度的常规溶剂。Cremophor EL是聚氧乙烯蓖麻油，其有助于紫杉醇溶解于水中，但具有副作用，引起严重的过敏反应、超敏反应、高脂血症、异常脂蛋白模式、红细胞聚集、不可逆的外周神经病等(Gelderblom,H.,Verweij,J.,Nooter,K.,和Sparreboom,A.(2001)Cremophor EL:the drawbacks and advantages of vehicle selection for drug formulation.Eur.J.Cancer 37,1590-1598.,Weiss,R.B.,Donehower,R.C.,Wiernik,P.H.,Ohnuma,T.Gralla,R.J.,Trump,D.L.；Baker Jr,J.R.,Van Echo,D.A.,Von Hoff,D.D.,和Leyland-Jones,B.(1990)Hypersensitivity reactions from taxol.J.Clin.Oncol.,8,1263-1268.；Lorenz,W.,Riemann,H.J.,和Schmal,A.(1997)Histamine release in dogs by Cremophor EL and its derivatives:oxyethylate oleic acid is the most effective constituent.Agents Actions 7,63-67)。因此，需要研发增加紫杉醇制剂溶解度的新方法。

为了使用如上所述的疏水性药物如紫杉醇有效地治疗癌症，通常需要研发没有溶剂副作用、示出对癌细胞的靶向性且可增加疏水性药物溶解度的药物递送系统。

发明内容

技术问题

因此，本发明旨在解决现有技术的问题，且因此本发明的一个目的是提供一种药物递送缀合物，其与生物相容性聚合物(即，环糊精)、聚(马来酸酐)及疏水性药物相结合以提高疏水性药物的溶解度，及包含所述药物递送缀合物作为活性成分的药物组合物。

然而，本发明的技术目的不限于此，且通过详细描述其示例性实施方案，本领域普通技术人员将更清楚此处未公开的本发明的其他目的。

技术方案

根据本发明的一个方面，提供了一种与环糊精、聚(马来酸酐)及疏水性药物相结合的疏水性药物递送缀合物。

根据本发明的一个典型的实施方案，在疏水性药物递送缀合物中，所述环糊精和所述聚(马来酸酐)可能通过酯键相互结合。

根据本发明的另一典型的实施方案，在疏水性药物递送缀合物中，所述疏水性药物和所述聚(马来酸酐)可能通过酯键相互结合。

根据本发明的还一典型的实施方案，可制备所述疏水性药物递送缀合物使得疏水性药物包含在环糊精中。

根据本发明的还一典型的实施方案，所述疏水性药物递送缀合物可以以纳米尺寸颗粒的形式制备。

根据本发明的还一典型的实施方案，所述疏水性药物递送缀合物可结合对癌细胞具有靶向性的肽。

根据本发明的还一典型的实施方案，所述肽可以是在其N-末端引入半胱氨酸的肽。