[发明专利]磷酸肌醇3-激酶抑制剂

说明书

技术领域

本发明涉及新型化合物，其用作IA类磷酸肌醇3-激酶PI3K-p110δ的抑制剂，用于治疗癌症、免疫和炎性疾病。

发明背景

磷酸肌醇3-激酶(PI3K)构成了参与调控调节一系列细胞过程的信号转导通路网络的脂质激酶家族。PI3K基于其底物特异性被分成三个不同的亚家族，称为I类、II类和III类。IA类PI3K具有p110α、p110β或p110δ催化亚基，其与3个调节亚基之一复合，即p85α、p85β或p55δ。IA类PI3K由受体酪氨酸激酶、抗原受体、G蛋白偶联受体(GPCR)和细胞因子受体激活。IA类PI3K主要产生磷脂酰肌醇-3,4,5-三磷酸盐(PI(3,4,5)P₃)，其为激活下游靶标AKT的第二信使。AKT的生物激活的的结果包括肿瘤细胞进展、增殖、存活和生长，并且大量的证据表明许多人类癌症中的PI3K/AKT通路被异常调节。另外，PI3K活性牵涉内分泌、心血管疾病、免疫病症和炎症。已经确定PI3K-p110δ在免疫和炎性细胞的聚集和活化中起着关键作用。PI3K-p110δ还在多种人肿瘤中出现上升，并在肿瘤细胞增殖和存活中起着关键作用。

能够调节p110δ活性的化合物在癌症及免疫和炎性病症中具有重要的治疗潜力。

发明概述

本发明为式I的化合物：

或其药物可接受的盐，

其中：

R₁、R₂、R₃、R₅和R₆各自独立地为(LQ)_mY；

各个L独立地为直接键合、C₁-C₁₀亚烷基、C₂-C₁₀亚烯基、C₂-C₁₀亚炔基、亚芳基或C₃-C₁₀环亚烷基；

各个Q独立地为直接键合、杂亚芳基、杂环连接基团、-O-、-NR₇-、-C(O)-、-C(O)NR₇-、-SO₂-、-SO₂-NR₇-、-NR₇-C(O)-NR₇-、-N-SO₂-NR₇-、-C(卤素)_a(R_7(2-a))-、-NR₈R₉-、-C(O)NR₈R₉-，其中R₈和R₉连同它们连接的氮一起形成5-7元杂环连接基团；

各个R₇独立地为H或C₁-C₆烷基；

m为0-5；

Y为H、C₁-C₁₀烷基、C₂-C₁₀烯基、C₂-C₁₀炔基、芳基、C₃-C₁₀环烷基、杂环、杂芳基、-OR₇、-N(R₇)₂、-C(O)R₇、-C(O)OR₇、-C(O)N(R₇)₂、-N(R₇)₂、-SO₂-R₇、-SO₂-N(R₇)₂、-N-C(O)-N(R₇)₂、-N-SO₂-N(R₇)₂、卤素、-C(卤素)_bR_7(3-b)、-CN、-NR₈R₉-、-C(O)NR₈R₉，其中R₈和R₉连同它们连接的氮一起形成5-7元杂环；

b为1-3；

a为1或2；