[发明专利]具有治疗活性的氨基亚甲基吡唑啉酮

说明书

技术领域

本发明属于恶性上皮肿瘤(carcinoma)的药物治疗领域，尤其是通过使用具有氨基亚甲基吡唑啉酮核结构的化合物进行药物治疗。

背景技术

恶性上皮肿瘤是源自于上皮组织的癌(cancer)，包含最危险类型的癌。胃、膀胱和食管癌是上皮起源的恶性上皮肿瘤的实例。腺组织通常是上皮起源的，因此乳腺癌、前列腺癌和胰腺癌也属于来自于上皮起源的癌症类。

如果恶性上皮肿瘤被早期诊断并且仍然位于局部，则该疾病可以通过手术、使用或不使用(新)辅助疗法的放射治疗而治愈，并且存活机会高(>90％)。然而，在早期阶段，癌可能缓慢生长并可能保持局部封闭许多年而不引起明显症状。在这方面，众所周知的是前列腺癌。因此，这种类型的癌症在癌细胞已扩散到前列腺之外进入周围组织(局部扩散)或最终通过血流或淋巴扩散迁移(转移)到身体的其它区域中之前，通常未被确诊。

上皮癌的渐进性生长和侵袭转移涉及多步骤过程。由于缺乏氧和其它必需营养物，肿瘤可能通常不生长到超过特定尺寸。然而，肿瘤通过分泌诱导毛细血管生长至肿瘤中以供应营养物的多种生长因子来诱导血管生长，允许肿瘤扩大。这种生理过程被称为血管新生(angiogenesis)。血管新生在生长和发育中，例如在伤口愈合中是正常和重要的过程，但也是肿瘤从小的无害细胞簇向恶性上皮肿瘤的肿瘤转变的基础步骤。肿瘤的扩散或转移也需要血管新生。单个癌细胞可以从已建立的实体肿瘤脱离，进入血管并被运载到远处的位置，在那里它们可以植入并开始生长继发肿瘤。这种向其它组织的扩散(转移)包括通过间充质细胞侵袭身体的其它部分。癌细胞的侵袭和扩散由上皮-间质转变(EMT)决定。在向其它组织扩散之前，上皮细胞向间充质细胞转变，被称为上皮-间质转变(EMT)。由此，初始癌细胞获得间质、成纤维细胞样性质，并显示出减小的细胞间粘附和增加的移动性，使初始癌细胞具有侵袭和转移性质。其中间质向上皮转变(MET)的逆转(reverse)过程，在其它位置处产生新的继发肿瘤。当被诊断为其中癌细胞已扩散或转移的攻击形式的癌症时，许多患者死亡。

重要的是通过提供能够干扰细胞转移的化合物，更特别的是能够逆转EMT或干扰EMT过程的化合物，来提高药物治疗的效能。

可以获得恶性上皮肿瘤的一些治疗选项，但是它们有限地成功并且不提供永久治愈。对于前列腺癌或乳腺癌内分泌疗法、也称为激素剥夺(hormone deprivation)疗法来说，已被长期当作控制赘生物(neoplasm)的主要抑制疗法。目的是限制身体的激素产生。然而，目前的内分泌疗法不治愈前列腺癌或乳腺癌。此外，已清楚，变得对目前可用的内分泌疗法无响应(有抗性)的癌细胞的扩张性生长是不可避免的。此外，已发现，在大多数晚期癌症中，激素受体介导的信号传导途径仍然有活性，即使在极低的激素水平下也是如此。在这个阶段，癌症不再可以用可利用的疗法进行治疗，并且通常导致发展成致死疾病。