[发明专利]可结合并中和B型流感病毒的人类结合分子及其用途

说明书

技术领域

本发明涉及医药。本发明特别涉及能够结合并中和B型流感病毒的人类结合分子，例如单克隆抗体或其抗原结合片段，特别是结合并中和来自B/Yamagata谱系和/或B/Victoria谱系二者的B型流感病毒的中和性结合分子。另外，本发明涉及由B型流感病毒引起的感染、特别是由来自B/Yamagata谱系及B/Victoria谱系二者的B型流感病毒引起的感染的诊断、预防和/或治疗。

发明背景

流感感染(还称作“influenza”或“flu”)是人类已知造成全世界每年3百万与5百万之间个严重患病病例及250,000与500,000之间个死亡的最常见疾病之一。流感在季节性流行中快速扩散，影响5％-15％群体，且卫生保健费用负担及生产力丧失较为广泛(世界卫生组织(WHO))。造成人类及动物传染性病状的流感病毒有3种类型(A型、B型及C型)。当前，A型及B型病毒是造成在人类中观察到的流感流行及大范围流行的因素。

应对每年流感流行的现行方式包括每年接种疫苗，优选产生异型交叉保护。然而，人类中的流传流感病毒经受永久性抗原变化，此需要每年调适流感疫苗配制物以确保流感疫苗株与流传流感株之间的最近可能匹配。可替代地，诸如奥司他韦(oseltamivir，())等抗病毒药可有效预防及治疗流感感染。然而，显示抗诸如奥司他韦等抗病毒药抗性的流感病毒株数日益增加。

替代方式是研发基于抗体的预防或治疗手段来中和各种季节性流感病毒。

最近已披露识别系统发生组1的A型流感病毒(例如包含H1或H5亚型的HA的流感病毒)的HA保守主干区中的表位的宽泛交叉中和性抗体(例如CR6261，参见WO 2008/028946)，以及识别系统发生组2的A型流感病毒(例如包含H3和/或H7亚型的HA的流感病毒)的HA主干区中的高度保守表位的交叉中和性抗体(例如CR8020、CR8043；参见WO 2010/130636)。最近，发现能够结合及中和系统发生组1及系统发生组2二者的A型流感病毒以及B型流感病毒的抗体(例如CR9114，阐述于申请案第EP11173953.8号中)。

迄今为止，人们较少关注B型流感病毒。此可归因于以下事实，主要局限于人类作为宿主，B型流感病毒缺乏对于出现大范围流行性A型流感株至关重要的大型动物储体(reservoir)。然而，每年在大范围流行的间期期间流行的累积影响超过大范围流行且尽管可归因于B型流感的发病率及死亡率低于(例如)H3N2病毒，但其高于H1N1病毒(Thompson(2003)，Thompson(2004)。

B型流感病毒的演化特征在于抗原及遗传不同谱系共流传持续延长时段。由原型病毒B/Victoria/2/87(Victoria谱系)及B/Yamagata/16/88(Yamagata谱系)代表的两种谱系在当前较为著名(Kanegae(1990)，Rota(1990))。直至出现B/Victoria谱系病毒的1980年代，B/Yamagata是主要流传谱系。自当时开始，两种B型流感谱系的漂变变体已在全球共流传，其中两种谱系于最近流感季节同时流传。

考虑到B型流感病毒是每2-4年季节性流感流行的主要原因的事实且鉴于由某些B型流感病毒引起的呼吸道疾病的严重程度，以及季节性流行的高度经济影响，本领域不断需要用于预防及治疗B型流感亚型的替代且有效的手段。因此需要能够交叉中和B型流感病毒的结合分子，优选为宽泛中和性人类结合分子。

发明概述

本发明提供能够特异性结合及中和来自B/Yamagata谱系及B/Victoria谱系二者的B型流感病毒株的结合分子，特别是人类结合分子。这些结合分子不结合A型流感病毒亚型。

本发明还涉及包含结合分子的免疫偶联物和/或药物组合物，以及至少编码人类结合分子的结合区的核酸分子。

本发明的结合分子、免疫偶联物和/或核酸分子适于用作B型流感病毒的通用预防剂、诊断剂和/或治疗剂，而不考虑成因性B型流感病毒的亚型。

附图说明

图1是基于竞争实验的示意性表位定位图。本发明中鉴别的抗B型流感抗体基于与B型流感HA的结合/竞争分成4组。