[发明专利]用于生产包含至少一种蛋白激酶抑制剂和至少一种聚合物稳定与基质形成组分的稳定的、无定形杂化纳米颗粒的方法

权利要求书

1.生产稳定的、无定形杂化纳米颗粒的方法，这些杂化纳米颗粒包含至少一种蛋白激酶抑制剂和至少一种聚合物稳定与基质形成组分，该方法包括：

a)提供溶解在溶剂中的所述蛋白激酶抑制剂的一个第一的优选地加压的流；

b)提供一个第二的优选地加压的抗溶剂流；其中所述至少一种聚合物稳定与基质形成组分存在于所述第一流或第二流中；并且

c)将所述第一流和第二流混合，并且将该混合流在一个喷嘴的出口处进行喷雾，由此形成所述杂化纳米颗粒；然后收集所述杂化纳米颗粒。

2.如权利要求1所述的方法，其中所述聚合物稳定与基质形成组分存在于所述溶剂中。

3.如权利要求1所述的方法，其中所述聚合物稳定与基质形成组分存在于所述抗溶剂中。

4.根据权利要求1至3中任一项所述的方法，其中至少一种所述流体流是一种超临界流体流，优选超临界或亚临界CO₂流体流。

5.根据权利要求1至4中任一项所述的方法，其中所述抗溶剂流是一种超临界或亚临界CO₂流体流。

6.根据权利要求1至4中任一项所述的方法，其中所述溶剂流是一种超临界或亚临界CO₂流体流。

7.根据权利要求1至6中任一项所述的方法，其中所述至少一种聚合物稳定与基质形成组分存在于所述超临界或亚临界CO₂流体流中。

8.根据权利要求4至7中任一项所述的方法，其中所述超临界或亚临界CO₂流体流是在大约25℃或更低、以从大约100巴到大约150巴的压力提供的。

9.根据权利要求1至8中任一项所述的方法，其中所述聚合物稳定与基质形成组分选自甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、乙酸羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙酸乙烯邻苯二甲酸酯、共聚维酮、交联聚维酮、甲基丙烯酸和丙烯酸乙酯共聚物、甲基丙烯酸和甲基丙烯酸甲酯共聚物、聚乙二醇、聚乙烯己内酰胺-聚乙酸乙烯酯-聚乙二醇共聚物、DL丙交酯/乙交酯共聚物、聚DL丙交酯、邻苯二甲酸乙酸纤维素、卡波姆均聚物A型、卡波姆均聚物B型、甲基丙烯酸氨烷基酯共聚物和泊洛沙姆。

10.根据权利要求1至9中任一项所述的方法，其中所述聚合物稳定与基质形成组分选自羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯、羟丙基纤维素、共聚维酮、乙酸羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯、聚乙酸乙烯邻苯二甲酸酯、邻苯二甲酸乙酸纤维素和聚乙烯吡咯烷酮。

11.根据权利要求1至10中任一项所述的方法，其中将一种增溶剂添加到在步骤c中获得的这些杂化纳米颗粒中。

12.如权利要求11所述的方法，其中所述增溶剂选自聚乙烯己内酰胺-聚乙酸乙烯酯-聚乙二醇共聚物、d-α-生育酚聚乙二醇1000琥珀酸酯和氢化蓖麻油例如PEG-40氢化蓖麻油或PEG-35氢化蓖麻油。

13.根据权利要求1至12中任一项所述的方法，其中所述颗粒相比于处于粗制的结晶形式的所述蛋白激酶抑制剂的溶出度提供了增加的溶出度。

14.如权利要求13所述的方法，其中所述溶出度是通过流通池系统测量的。

15.如权利要求13或14所述的方法，其中所述溶出度是在溶解的最初0到10分钟之内测量的。

16.根据权利要求13至15中任一项所述的方法，其中所述增加的溶出度是在一种溶液中测量的，其被测量为包含所述蛋白激酶抑制剂的所述杂化纳米颗粒与处于粗制的结晶形式的所述蛋白激酶抑制剂的溶出度比值。

17.如权利要求16所述的方法，其中所述比值是从大约1.5:1到大约500:1，例如从大约10:1到大约30:1。

18.根据权利要求13至17中任一项所述的方法，其中所述溶出度是在一种具有胃pH的溶液例如SGF中测量的。

19.根据权利要求13至17中任一项所述的方法，其中所述溶出度是在一种具有肠道pH的溶液例如FaSSIF或FeSSIF中测量的。