[发明专利]使用低聚氧代哌嗪非肽螺旋模拟物对低氧诱导基因表达的控制

说明书

本申请要求2012年2月16日提交的美国临时专利申请序列号61/599,763的权益，所述申请以引用的方式整体并入本文。

本发明是在美国政府支持下，根据美国国家科技基金会(National Science Foundation)授予的批准号CHE-0848410来完成。美国政府享有本发明的某些权利。

发明领域

本发明涉及低聚氧代哌嗪，其包括实质上模拟低氧诱导因子1α中C端转录激活结构域的螺旋αB的序列。

发明背景

如图1所例示，血管新生，即新血管的诱导，是正常生长以及各种病症发病机理的关键。在癌症中，血管新生加速实体瘤的生长并且通过新形成的脉管系统来为转移提供通路。对比来说，治疗性血管新生对减少组织局部缺血的影响和预防器官衰竭来说是重要的。血管新生的过程受许多特异性促分裂原的严密控制，其中血管内皮生长因子(VEGF)和其受体起着关键作用。VEGF水平在大量的肿瘤中被上调并且在致癌信号传导中起着关键作用。在细胞和组织中，VEGF基因的转录通过低氧诱导因子来调节。这些低氧诱导因子中，低氧诱导因子1(“HIF-1”)是大多数器官中氧依赖性转录的主要调节剂并且负责增加低氧诱导基因的表达。HIF-1由氧敏感性α亚基和组成型表达β亚基组成。在富氧条件下，HIF-1α被羟基化(Ivan等，“HIFα Targeted for VHL-mediated Destruction by Proline Hydroxylation:Implications for O₂ Sensing,”Science 292:464-8(2001))、泛素化并且通过泛素-蛋白酶体系统降解。在低氧情况下，HIF-1α是稳定的并且易位到核中，其中与它的组成型表达结合配偶体，即芳基烃受体核易位蛋白(“ARNT”)(Wood等，“The Role of the Aryl Hydrocarbon Receptor Nuclear Translocator(ARNT)in Hypoxic Induction of Gene Expression,”J.Biol.Chem.271:15117-23(1996))的异源二聚化引起与关联低氧反应元件(“HRE”)的结合(Forsythe等，“Activation of Vascular Endothelial Growth Factor Gene Transcription by Hypoxia-inducible Factor 1,”Mol.Cell.Biol.16:4604-13(1996))。然后异二聚体募集转录辅激活因子p300、CBP和SRC-1，从而引起低氧诱导基因的上调。对低氧诱导因子活性的调节包括三个关键步骤：(i)抑制两个脯氨酸残基的羟基化以排除HIF-1α与pVHL(泛素连接酶复合物的一部分)相互作用，从而防止HIF-1α的蛋白酶体破坏；(ii)通过因子抑制HIF-1α(“FIH”)抑制Asn803的羟基化(Lando等，“FIH-1 Is an Asparaginyl Hydroxylase Enzyme That Regulates the Transcriptional Activity of Hypoxia-inducible Factor,”Genes & Develop.16:1466-71(2002))，以便允许辅激活因子的募集，从而触发低氧诱导基因过表达，所述低氧诱导基因包括编码以下的基因：血管生成肽，如VEGF和VEGF受体VEGFR-1(Flt-1)以及VEGFR-2(KDR/Flk-1)；以及牵涉变化能量代谢的蛋白，如葡萄糖转运蛋白GLUT1和GLUT3，以及己糖激酶1和2(Forsythe等，“Activation of Vascular Endothelial Growth Factor Gene Transcription by Hypoxia-inducible Factor 1,”Mol.Cell.Biol.16:4604-13(1996)；Okino等，“Hypoxia-inducible Mammalian Gene Expression Analyzed in Vivo at a TATA-driven Promoter and at an Initiator-driven Promoter,”J.Biol.Chem.273:23837-43(1998))；以及(iii)启动子结合的HIF-1α/1β与辅激活因子蛋白p300(或同源CREB结合蛋白，CBP)的相互作用，从而导致转录的上调。