[发明专利]含有激素的包含磷虾磷脂的乳液

说明书

技术领域

本发明涉及用于胃肠外给予的含有激素的水包油乳液，该乳液包含：孕激素和/或雌激素；一种或两种ω-3脂肪酸部分的磷脂；和油，还涉及一种包含所述水包油乳液的药物组合物或由该水包油乳液组成的药物组合物。该药物具体用于治疗或预防中风和/或外伤之后的神经损伤，和/或用于治疗或预防脑震荡和/或中枢神经系统的外伤性损伤后的神经损伤。

背景技术

最近十年磷虾油已经作为人们消费的ω-3脂肪酸的重要来源，且在世界市场上的销量快速增加。与当前市场上传统的ω-3补充剂不同，这些补充剂是基于结合至甘油三酯(例如鳕鱼肝油和鱼油)的ω-3脂肪酸或作为含有高比例的与磷脂结合的ω-3脂肪酸的乙基酯磷虾油结合的ω-3脂肪酸。

已经有人在几种临床前研究和临床研究中对磷虾油研究，并且有越来越多的证据表明ω-3脂肪酸的分子形式(即，甘油三酯、乙基酯、磷脂)可对于它们生物学效用以及ω-3脂肪酸在身体中的分布是重要的。在一项动物研究中，已证明当向Zucker大鼠给予磷虾油和鱼油以及等摩尔剂量的二十碳五烯酸(EPA)+二十二碳六烯酸(DHA)时，磷虾油将有更强的效果，且在一些情况下与鱼油在代谢综合征相关的特定参数上具有不同的效果。在用磷虾油处理的大鼠中，心脏和肝脏中脂质含量比用鱼油食物喂养的大鼠显著降低。该作者分析该差异可能与ω-3脂肪酸结合至膜的差异性相关，并且因此减少了炎性分子和内源性大麻素，这两种物质可能与鱼油和磷虾油之间出现的差异相关。而且，在同样的研究中，已证明在给予磷虾油之后，而不是在给予鱼油之后，相对于对照动物，脑中的DHA水平显著增加。因此，与磷脂结合的ω-3脂肪酸与其他分子形式的ω-3脂肪酸比较在身体中的分布不同。而且，在一项临床安全性研究中，在每日给予2g磷虾油或2g鲱鱼油持续4星期后检测到血浆中存在有EPA和DHA。

创伤性脑损伤(TBI)为一种外部机械力引起的大脑非变性的，非先天的损害，该损害可能导致临时或永久的认知损伤，物理或心理功能损伤同时伴有知觉的下降或状态改变。作为TBI的结果，一些患者在执行日常生活活动中需要长期的或终身的帮助。

尽管TBI引起的问题存在坏处，但当前没有经批准的药物显示出在改善TBI引起的死亡率或TBI导致的后果上是有效的。然而，最近的两次临床试验已证明使用甾类激素孕酮成功治疗了TBI(Xiao等，2008，Crit.Care，12:R61；Wright等Ann.Emerg.Med.2007，49:391-402)两起研究都表明孕酮是安全并且在TBI患者中能被很好地耐受，并且向TBI患者给予孕酮导致死亡率下降。此外，专利申请WO2006/102644、WO2006102596、WO2008/039898、US2011/0262494和US2011/0262495概述了通过胃肠外给予孕激素来治疗TBI的方法。

此外，Alkayed等人于Stroke31，161(2003)中描述了皮下给予雌激素和孕酮对于中风患者症状的正面影响。

中风，也称为脑血管意外(CVA)，为脑供血紊乱导致的脑功能快速损失。该情况可由堵塞(血栓形成、动脉栓塞)或出血(渗血)引起的局部缺血(缺少血液流动)引起。结果，脑部受影响的区域不能发挥作用，这可能导致身体一侧的一个或多个肢体不能移动，不能理解语言或不能用语言表达，或者不能看到视野中的一侧。

中风为一种医疗紧急情况，并可引起永久的神经损伤，并发症和死亡。这是美国和欧洲的成年残疾的主要原因，以及全世界成年残疾的第二主要原因。导致中风的风险因素包括年纪大、高血压(血压高)、以前患过中风或瞬时局部缺血疾病发作(TIA)、糖尿病、高胆固醇、吸烟和心房纤颤。高血压是中风的最重要的可改变的风险因素。

给予孕激素(例如孕酮progesterone)和/或雌激素(例如雌二醇)的最有效途径是经胃肠外给予，例如静脉注射给予。然而，孕酮和/或雌二醇分子具有疏水性，因此它们在水中溶解性低，产生了配方上的限制。水溶液的配方不能向患者输送有效治疗剂量的孕酮和/或雌二醇。然而，孕酮和/或雌二醇是足够亲脂的，以使得能在疏水溶剂中获得其治疗有效浓度，该溶剂例如基于甘油三酯的溶剂。

经静脉输注水包油乳液来输送疏水药物是本领域已知的。在Wright等，Ann.Emerg.Med.2007，49:391-402中使用了一种2组分系统，其中首先将孕酮溶解于醇溶液中(第一组分)，然后将该孕酮的醇溶液注射至市场上购得的脂乳液20％(Fresenius Kabi，瑞典)中(第二组分)，并手动混合(例如通过摇动)，不久后静脉给予该醇溶液/乳液混合物。该制备方法有多种不利之处：