[发明专利]包括兰索拉唑的口服配制品及其制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种酸不稳定的、不溶的、含兰索拉唑的口服配制品，以及制备该口服配制品的一种方法，并且更具体地涉及一种耐受由胃酸引起的活性损失，并在pH 5.5具有改善的释放特征并可通过口服给药被有效地递送到体内的含兰索拉唑的口服配制品，以及制备该口服配制品的一种方法。

背景技术

作为一种苯并咪唑衍生化合物，兰索拉唑通过抑制参与胃酸产生的质子泵而抑制胃酸的分泌，并因此对胃和十二指肠溃疡、以及胃食管返流疾病具有强治疗效果。美国食品及药物管理局(FDA)在1995年5月批准它的市场发布，并且它从1995年12月起在韩国在商标名兰斯顿(Lanston)下出售。

兰索拉唑水溶性差并对酸很不稳定，并因此在酸性胃液中易于分解。pH影响兰索拉唑在水性溶液中的稳定性。兰索拉唑在25℃和pH 5下的半衰期仅是大约30分钟，而在pH 7下是大约18小时。当口服给予时，兰索拉唑在pH 1.2的胃液条件下易于分解，并因此可能无法提供希望的药理作用。因此，兰索拉唑需要被制备为一种肠溶包衣的配制品，以阻止当口服给予时被酸性胃液快速分解，从而到达小肠，通过小肠发生药物吸收。

然而，即使通过被配制为一种肠溶包衣的配制品而被保护免受胃酸的水解，归因于水溶性差，兰索拉唑可能无法被顺利地释放并在小肠上段吸收位点被吸收，并因此当被口服给予时显示了在个体生物之间吸收上的显著差异。因此，兰索拉唑的一种肠溶包衣的配制品可具有兰索拉唑的低的生物利用度，这限制了通过口服给药有效递送到体内。

为了将兰索拉唑通过口服给药有效递送到体内，对这样一种肠溶包衣的配制品存在需求：由胃液引起的活性损失减少并在小肠上段具有改善的释放特征。

肠溶包衣的配制品可被大致分类为单一配制品或多颗粒配制品。大部分肠溶包衣的配制品被制备为一种单一配制品，像一种小的并方便制备的片剂。然而，该单一片剂配制品易受消化间期移行性复合运动(IMMC)损害，并因此可对其活性组分的吸收具有负面作用。同时，如与单一片剂配制品相比，该多颗粒配制品在个体之间的胃排空率或吸收中具有较低差异，并且几乎从不受食物摄取的影响，并因此最近在与药物递送系统结合中受到很多研究。因此，这样一种肠溶包衣的多颗粒配制品适合于一种易酸解的(acid-liable)、难溶药物，例如兰索拉唑。

韩国专利公开号1996-0005138披露了一种用于用适合于制备具有窄尺寸分布的球形颗粒的离心流化床涂覆制粒机(“CF制粒机”)制备球形颗粒的方法。也就是说，它针对球形颗粒，该球形颗粒是通过用含有一种药物(例如兰索拉唑)、以及低取代羟丙基纤维素的喷洒粉末涂覆由一种不含药物的钝性材料(例如浓帕尔(nonpareil)、结晶纤维素、或结晶维生素C)组成的一个钝性种子核心来制备的。与涂覆含有一种活性药物(例如兰索拉唑)的一个核心的过程相比，对于使用一个CF制粒机制备韩国专利公开号1996-0005138的球形颗粒(其进一步涉及用该药物涂覆该钝性种子核心的表面)来说，该制备过程更复杂并且费时。该CF制粒机是很昂贵的。韩国专利公开号1996-0005138提及该球形颗粒的硬度和崩解，但在小肠中不是有效释放的。

韩国专利号10-535228披露通过用含兰索拉唑的粒料填充硬胶囊制备的硬胶囊剂，该粒料是通过以下获得：将兰索拉唑溶解或分散在油或脂肪酸中；将该兰索拉唑溶液添加到一种含膨胀的亲水性聚合物化合物的溶液、一种乳化剂、以及一种碱化剂的溶液中；添加添加剂到该溶液中，以获得一种乳液；将该乳液注射到一种水性氯化钙溶液中，以在该乳液中的粒子上覆膜；冻干所得到的产物以产生粒料；并在该粒料上形成一层膜和一个肠溶包衣层；并将所得到的粒料填充到一种硬胶囊中。然而，该制备过程对于该药物组分来说是不稳定的，因为在该溶液中涂覆该药物组分可使该药物组分分解，并且整个过程是如此复杂。

韩国专利号10-877649披露了被一种肠溶包衣覆盖的成片的药物剂型，该药物剂型是通过以下制备的：用一种药物(例如兰索拉唑)以及一种惰性赋形剂涂覆由例如蔗糖组成的一个球形惰性核心，以形成一个活性层；用含有一种惰性赋形剂的一个中间层涂覆该活性层，以获得球形颗粒；将该球形颗粒与压缩赋形剂混合以获得多个单元；并肠溶涂覆该多个单元。韩国专利号10-535228的制备方法也是很复杂的。

因此，存在对一种含兰索拉唑的口服配制品及其一种简单的经济的制备过程的需要，该口服配制品能够将兰索拉唑通过口服给药递送到体内，并在小肠中具有良好释放特征。

(专利文献1)韩国专利公开号1996-0005138