[发明专利]用于治疗纤维肌痛和慢性疲劳综合征的(1r,4r)-6’-氟-(N-甲基-或N,N-二甲基-)-4-苯基-4’,9’-二氢-3’H-螺-[环己烷-1,1’-吡喃并[3,4,b]吲哚]-4-胺

说明书

本发明涉及治疗纤维肌痛和慢性疲劳综合征，通过给药通式(I)的药理学活性化合物或其生理上可接受的盐

其中R为-H或-CH₃。所述治疗有效用于治疗与纤维肌痛相关的疼痛和疲劳。

纤维肌痛综合征(FMS)为慢性、广泛分布的肌肉与骨骼疼痛和疲劳病症，估计影响2-4%的人口。FMS的特征为感官刺激的全身性加强的感觉。患有FMS的患者显示异常性疼痛(具有无害刺激的疼痛)和痛觉过敏(对疼痛刺激提高的敏感度)两种形式的疼痛感觉异常。由美国风湿病学学会标准定义的综合征涉及在身体的所有四个四分体中以及沿着脊柱存在疼痛超过3个月持续时间。此外，当触诊时，在18个触痛点中有11个诱出疼痛。除了肌肉疼痛和疲劳以外，许多患者通常发展睡眠和情绪病症(例如，焦虑、抑郁)。患者还显示压力相关症状的较高发病率。

慢性疲劳综合征(CFS)为特征在于深度疲倦或疲劳的衰弱病症。患有CFS的患者仅轻度身体活动就变得疲倦，并且必须通常以显著低于在发病前体能的活动水平来行动。除了疲劳的关键限定特征以外，CFS患者通常报道各种非特异性症状，包括虚弱、肌肉痛和疼痛、过度睡眠、不适、发烧、喉咙痛、触痛淋巴结、削弱的记忆和/或精神集中、失眠和抑郁。和患有FMS的患者一样，患有CFS的患者遭受紊乱的睡眠、局部触痛和扩散疼痛和疲劳的烦恼。

由于它们共同的症状，认为FMS和CFS相关。然而，它们表现不同的主要症状。而疼痛为患有FMS的患者报道的主要症状，疲劳为患有CFS的患者报道的主要症状。

本发明的一个目的是提供可用于治疗纤维肌痛和慢性疲劳综合征并且比起现有技术具有优点的药理学活性化合物。

通过专利权利要求的主题已实现该目的。

本发明涉及一种药物剂型，所述药物剂型包含通式(I)的药理学活性化合物或其生理上可接受的盐

，

其中R为-H或-CH₃，

用于治疗纤维肌痛或慢性疲劳综合征。

图1显示静脉内给药(1r,4r)-6’-氟-N,N-二甲基-4-苯基-4’,9’-二氢-3’H-螺[环己烷-1,1’-吡喃并-[3,4,b]吲哚]-4-胺半柠檬酸盐的媒介物对蓝斑神经元的自发活性的影响。

图2显示静脉内给药(1r,4r)-6’-氟-N,N-二甲基-4-苯基-4’,9’-二氢-3’H-螺[环己烷-1,1’-吡喃并-[3,4,b]吲哚]-4-胺半柠檬酸盐对蓝斑神经元的自发活性的影响。

图3显示说明(1r,4r)-6’-氟-N,N-二甲基-4-苯基-4’,9’-二氢-3’H-螺[环己烷-1,1’-吡喃并-[3,4,b]吲哚]-4-胺半柠檬酸盐对蓝斑神经元发放速率的抑制效果的剂量-效果曲线。

图4显示在诱导肌肉疼痛之前和之后，以及在用(1r,4r)-6’-氟-N,N-二甲基-4-苯基-4’,9’-二氢-3’H-螺[环己烷-1,1’-吡喃并-[3,4,b]吲哚]-4-胺半柠檬酸盐或媒介物治疗后，肌肉的收回阈值。

图5显示当与媒介物相比时，(1r,4r)-6’-氟-N,N-二甲基-4-苯基-4’,9’-二氢-3’H-螺[环己烷-1,1’-吡喃并-[3,4,b]吲哚]-4-胺半柠檬酸盐对肌肉的收回阈值的影响的剂量响应分析。

图6显示在诱导肌肉疼痛之前和之后，以及在用(1r,4r)-6’-氟-N,N-二甲基-4-苯基-4’,9’-二氢-3’H-螺[环己烷-1,1’-吡喃并-[3,4,b]吲哚]-4-胺半柠檬酸盐或媒介物治疗后，爪的收回阈值。

图7显示当与媒介物相比时，(1r,4r)-6’-氟-N,N-二甲基-4-苯基-4’,9’-二氢-3’H-螺[环己烷-1,1’-吡喃并-[3,4,b]吲哚]-4-胺半柠檬酸盐对爪收回阈值的影响的剂量响应分析。

出于本说明书的目的，纤维肌痛或慢性疲劳综合征应包括与纤维肌痛或慢性疲劳综合征相关的状况和症状，特别是由于纤维肌痛的疼痛和由于慢性疲劳综合征的疼痛。

当药物剂型用于治疗纤维肌痛或与纤维肌痛关联的状况时，纤维肌痛优选选自纤维肌炎、纤维织炎、肌纤维鞘炎、扩散肌筋膜疼痛综合征、原发性纤维肌痛、继发性纤维肌痛、纤维肌痛-纤维肌炎综合征、纤维肌炎-纤维肌痛综合征和肌肉风湿病。