[发明专利]作为糖原合酶激酶3β抑制剂的1H-吲唑-3-甲酰胺化合物

说明书

发明领域

本发明涉及作为糖原合酶激酶3β(GSK-3β)抑制剂起作用的1H-吲唑-3-甲酰胺化合物及其在治疗GSK-3β-相关疾病中的用途，所述疾病例如为(i)胰岛素抵抗疾病；(ii)神经变性疾病；(iii)情绪障碍；(iv)精神分裂性障碍；(v)癌性疾病；(vi)炎症；(vii)物质滥用疾病；(viii)癫痫；和(ix)神经性疼痛。

本领域的状态

蛋白激酶构成结构相关酶的大家族，其将磷酸基团从高能供体分子(例如腺苷三磷酸，ATP)转移至特异性底物，通常是蛋白质。磷酸化后，该底物进行功能改变，通过这种改变激酶可以调节各种生物功能。

一般而言，可以根据被磷酸化底物的不同将蛋白激酶分成几个种类。例如，丝氨酸/苏氨酸激酶使丝氨酸或苏氨酸氨基酸侧链上的羟基磷酸化。

糖原合酶激酶3(GSK-3)是组成型活性多功能酶，其在最近被发现，属于丝氨酸/苏氨酸激酶种类。

人GSK-3被两种不同和独立的基因编码，产生分别具有约51和47kDa分子量的GSK-3α和GSK-3β蛋白质。两种同种型在其激酶结构域中共有几乎相同的序列，而在激酶结构域外部，其序列显著不同(Benedetti等人，Neuroscience Letters，2004，368，123-126)。GSK-3α是多功能蛋白质丝氨酸激酶而GSK-3β是丝氨酸-苏氨酸激酶。

已经发现GSK-3β广泛地在所有组织中表达，其中广泛的表达在成年人脑中，这启示了在神经元信号传导途径中的基础作用(Grimes和Jope，Progress in Neurobiology，2001，65，391-426)。对糖原合酶激酶3的关注归因于其在各种生理学途径中的作用，例如，代谢、细胞周期、基因表达、胚胎发育、癌发生和神经保护(Geetha等人，British Journal Pharmacology，2009，156，885-898)。

GSK-3β最初因其在调节糖原合酶在将葡萄糖转化成糖原中的作用而被鉴定(Embi等人，Eur J Biochem，1980，107，519-527)。GSK-3β显示对糖原合酶的高度特异性。

2型糖尿病是牵连GSK-3β的第一种疾病状态，这归因于其在胰岛素信号传导途径的几个方面中的负调节作用。在这种途径中，3-磷酸肌醇-依赖性蛋白激酶1(PDK-1)活化PKB，其进而使GSK-3β失活。这种GSK-3β的失活导致糖原合酶去磷酸化和活化，这有助于糖原合成(Cohen等人，FEBS Lett.，1997，410，3-10)。此外，预计GSK-3β选择性抑制剂增强前驱糖尿病胰岛素抵抗大鼠骨骼肌中的胰岛素信号传导，由此使得GSK-3β成为治疗前驱糖尿病状态中骨骼肌胰岛素抵抗的富有吸引力的靶标(Dokken等人，Am J.Physiol.Endocrinol.Metab.，2005，288，E1188-E1194)。

还发现GSK-3β为因胰岛素抵抗疾病例如X综合征、肥胖症和多囊性卵巢综合征导致的其他病理状态中的潜在药物靶标(Ring DB等人，Diabetes，2003，52：588-595)。

已经发现GSK-3β牵连阿尔茨海默病中的病理性tau的异常磷酸化(Hanger等人，Neurosci.Lett.，1992，147，58-62；Mazanetz和Fischer，Nat Rev Drug Discov.，2007，6，464-479；Hong和Lee，J.Biol.Chem.，1997，272，19547-19553)。此外，经证实载脂蛋白ApoE4和β-淀粉样蛋白诱导的GSK-3β早期活化可以导致细胞凋亡和tau高度磷酸化(Cedazo-Minguez等人，Journal of Neurochemistry，2003，87，1152-1164)。在阿尔茨海默病的其他方面中，还报道了GSK-3β在分子水平上活化的相关性(Hernandez和Avila，FEBS Letters，2008，582，3848-3854)。

此外，已经证实GSK-3β牵连与帕金森病相关的神经变性的起源和维持(Duka T.等人，The FASEB Journal，2009；23，2820-2830)。