[发明专利]阿齐沙坦酯钾的晶型及其制备方法及其用途

说明书

技术领域

本发明涉及药物化学领域，具体涉及阿齐沙坦酯钾盐的新晶型，包含阿齐沙坦酯钾晶型的药物组合物，及其制备方法和用途。

背景技术

阿齐沙坦酯，也称为(5-甲基-2-氧代-1，3-间二氧杂环戊烯-4-基)甲基2-乙氧基-1-{[2’-(5-氧代-4，5-二氢-1，2，4-噁二唑-3-基)联苯-4-基]甲基}-1H-苯并咪唑-7-羧酸酯，结构如式I所示，阿齐沙坦酯是血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂阿齐沙坦(TAK-536)的前药，用于治疗成人高血压，每日口服一次，阿齐沙坦酯可以单独使用也可以与其他抗高血压要联合使用

阿齐沙坦酯的钾盐其结构如式II所示：

武田公司在专利US7157584中首次揭示了阿齐沙坦酯钾盐，说明书描述了其制备方法，将(5-甲基-2-氧代-1,3-间二氧杂环戊烯-4-基)甲基-2-乙氧基-1-{[2′-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-恶二唑-3-基)联苯-4-基]甲基}-1H-苯并咪唑-7-羧酸酯溶于丙酮中，加入2-乙基己酸钾溶液，所得的混合物在冰箱中静置过夜，过滤析出的晶体，室温下减压干燥得到阿齐沙坦酯的钾盐，其熔点为196℃。

然而，US7157584未对所得到的阿齐沙坦酯钾晶型进行充分的表征，因此，我们无法知道所得到的这篇专利所得到的阿齐沙坦酯钾盐的晶型状态。

一种药物如阿齐沙坦酯钾可能存在不同的晶型形式，同一药物的不同晶型在外观、溶解度、熔点、溶出度、生物有效性等方面可能会有显著不同，也会对药物的稳定性、生物利用度及疗效产生不同的影响。因此，需要具有更好物理化学性质，特别是相对高的溶解度、生物利用度及疗效的阿齐沙坦酯钾新晶型。也需要研究一种成本低、工业友好的制备阿齐沙坦酯钾新晶型的工艺。

发明内容

术语“晶型”是指在化合物晶格中的分子的一个独特有序排列和/或构象。

术语“基本上纯净的”是指一种晶型基本上不含有一种或多种其它晶型，其晶型纯度至少60％，或至少70％，或至少80％，或至少85％，或至少90％，或至少93％，或至少95％，或至少98％，或至少99％，或至少99.5％，或至少99.6％，或至少99.7％，或至少99.8％，或至少99.9％，或其晶型含有其它晶型，所述其他晶型在晶型的总体积或重量百分比少于20％，或少于10％，或少于5％，或少于3％，或少于1％，或少于0.5％，或少于0.1％，或少于0.01。

术语“基本上不含有”一种或多种其它晶型是指其它晶型的含量在总体积或重量中百分比少于20％，或少于10％，或少于5％，或少于4％，或少于3％，或少于2％，或少于1％，或少于0.5％，或少于0.1％，或少于0.01％。

术语X-射线粉末衍射图“基本上如图所示”是指X-射线粉末衍射图中至少50％，或至少60％，或至少70％，或至少80％，或至少90％，或至少95％，或至少99％的峰出现在其图中。

术语“相对强度”是指X-射线粉末衍射图的所有衍射峰中第一强峰的强度为100％时，其它峰的强度与第一强峰的强度的比值。

术语“反溶剂”是指能促进溶液达到过度饱和状态或结晶的溶剂。在一些实施例中，阿齐沙坦酯钾在反溶剂中的溶解度小于0.001g/L,或小于0.01g/L,或小于0.1g/L,或小于0.2g/L,或小于0.3g/L,或小于0.4g/L,或小于0.5g/L,或小于0.6g/L,或小于0.8g/L,或小于1g/L,或小于2g/L,或小于3g/L,或小于4g/L,或小于5g/L,或小于6g/L,或小于7g/L,或小于8g/L,或小于9g/L,或小于10g/L。

术语“室温”是指温度在大约18℃至大约30℃，或大约20℃至24℃，或大约22℃。

术语“室温”是指温度大约为18℃至大约30℃，或大约20℃至大约24℃或大约22℃。

当指图谱和/或图中数据的术语“峰”是指本领域的技术人员不会归属于背景噪音的一个特征。