[发明专利]包含可注射生物材料水泥和射线不透性改善剂的组合物

说明书

技术领域

本发明涉及具有良好射线不透性能与有利于体内使用的其他性能，如在体内生物相容性、骨传导性、和/或再吸收性，相结合的水泥组合物。具体地，本发明涉及这种组合物，其中所述射线不透性剂包括锶和卤素的盐，具体地，溴化锶和/或碘化锶。

背景技术

可注射生物材料用于，例如，整形外科、组织工程，和药物递送，或作为支架用于骨修复。常见的可注射生物材料包括，但不限于，丙烯酸骨水泥和基于钙的水泥，如磷酸钙水泥(CPC)、硫酸钙水泥、和硅酸钙水泥。射线不透性剂通常包含在可注射生物材料制剂中，以便改善放射线照相术、计算机断层摄影术和/或实时荧光镜检查的射线不透性能。射线不透性是指电磁辐射，如X射线，相对难以穿过材料。射线不透性协助，除其他事物之外，适当地在体内递送和定位可注射植入物并且随时间流逝监测注射的植入物。

无机射线不透性剂通常是基于钡或锆。丙烯酸骨水泥制剂通常含有一定量的不溶性射线不透性剂，典型地硫酸钡(BaSO₄)或二氧化锆(ZrO₂)。然而，BaSO₄/ZrO₂射线不透性剂不溶于水，并且可能有害于包含它们的水泥的一些机械和生物性能(Ginebra等人，2002；Lazarus等人，1994)。当丙烯酸骨水泥用于，例如，假体固定时，关节的移动性可能会导致射线不透性剂的颗粒被释放至关节接触区域或进入体内。游离的BaSO₄/ZrO₂，尤其是ZrO₂颗粒，可引起接触磨擦损伤，如，在髋关节假体中，和/或通过磨损可产生更多颗粒(Cooper等人，1991)

另外，如指出的，所述BaSO₄/ZrO₂颗粒可以释放进入体内。这些颗粒既不溶于水也不可降解，因此不能通过生物途径同化。细胞研究表明BaSO₄/ZrO₂颗粒的存在可以引起巨噬细胞分化为破骨细胞(Sabokbar等1997)，从而触发骨再吸收。因此，加入BaSO₄/ZrO₂对可再吸收的磷酸钙水泥(CPC)是不利的。因此，添加惰性射线不透性剂是不相容的，即CPC在体内再吸收，而所述惰性射线不透性剂并没有且不利地导致在硬化水泥终产物中不可再吸收部分。

已经在文献(Archer1959)中讨论了第一代基于碘的有机射线不透性剂的化学设计。有机射线不透性剂可以是具有共价结合的碘的离子型或非离子型化合物。目前用作造影剂的离子型有机化合物的例子是：泛影酸、甲泛影酸，和碘克沙酸。另一方面，用作造影剂的非离子型造影剂的例子是：碘帕醇、碘海醇、碘昔兰、碘普罗胺，和碘克沙醇。有机射线不透性剂是口服、通过灌肠或静脉注射给予的，并通常用于血管和器官的可视化，但由于高成本和副作用，它们的使用是有限的。

磷酸钙水泥是生物材料的家族，其表现出优异的生物相容性和骨传导性。它们通常由包括一种或多种正磷酸钙的粉末组分组成(取决于具体的组合物)，当与水溶液混合时，该正磷酸钙以羟基磷灰石或磷酸氢钙二水合物的形式沉淀。然而，磷酸钙水泥的固有射线不透性是有限的，通常对于某些应用需要加入造影剂，例如，脊髓应用。虽然批准用于椎体成形术的磷酸钙水泥被认为本质上不透射线的，其射线不透性有时不够，从而将它们与骨头区分开可能很麻烦。然而，在磷酸钙水泥中不建议加入BaSO₄/ZrO₂，这是由于对机械性能和生物相容性的显著的副作用。

已经报道了Sr离子可以刺激成骨细胞，并降低成骨细胞的活性，这将导致新骨形成((Marie等人，2001)。该文献也描述了使用碳酸锶(SrCO₃)和氯化锶(SrCl₂)(其水合形式(SrCl₂-6H₂O))，两者都作为射线不透性剂和/或Sr²⁺的持续释放源(Wan_g等人，2007；Tadier等人，2011)。

US4,797,431、US5,106,301、US2003/0199605Al描述了使用氟化锶(SrF₂)和氯化锶作为射线不透性剂，主要用于牙科应用；然而，SrF₂具有非常低的溶解度，并显著降低了硬化最终产物的机械性能。