[实用新型]一种连续生产微球的设备

说明书

技术领域

本实用新型涉及一种制备微球制剂的设备，具体涉及一种制备微球过程中降低流速对微球粒径的影响，并减小产物收率损失，减少材料转移步骤的设备。

背景技术

近几十年来，注射用缓释微球在医药领域获得广泛应用，此类制剂以不同降解周期的高分子材料为骨架，通过制剂工艺将生物活性成分（治疗作用的化合物、疫苗等）均匀分散于骨架内，通常形成5—250μm球体或类球体的微粒，该制剂可通过高分子材料的选择，获得一次给药即具有几个星期甚至几个月的治疗效果，明显提高患者顺应性。缓释微球的药物释放行为受粒径和粒径分布影响较大，药物在体内的释放对治疗效果有至关重要的作用，因此必须在工业生产上严格控制微球粒径及其分布。

制备注射用缓释微球最常采用的方法是乳化-溶剂挥发法，该法一般采用批处理的反应罐中安装间歇乳化设备，或单用静态混合器、连续乳化设备等设备来实现。

采用批处理的反应罐中安装间歇乳化设备的方式制备注射用缓释微球，通常情况下，物料（油相）在分散介质（水相）中剪切概率较低，所制备微球粒径分布范围宽，同时先加入物料和后加入物料在均质时间上的差异，也会造成所制备微球粒径差异较大；正是由于制备的微球粒径的分布范围宽，在实际生产过程中，通常进一步采取过两层筛的方式控制截留微球的粒径；由于该法自身的原因，和在过筛过程中需要多次样品转移操作，使该法所生产微球的收率有大幅度下降。另外，采用间歇法生产缓释微球，从小试规模到中试和（或）生产规模设备尺寸、形状等巨幅变化，均导致小试工艺参数在产品放大过程中可参考性差，增加不可预测性。

单用静态混合器的方式获得缓释微球，存在微球参数（粒径等）对流速敏感的问题，油相、水相流速及油水两相总流速均对粒径及其分布产生较大影响，除控制复杂外，小试工艺参数放大到中试或生产规模，流速等势必发生变化，这对中试或生产规模的参数摸索是不利的。

单用连续乳化设备（如管线式高剪切乳化分散均质机）实验证明由于没有很好的预混过程，生产的微球粒径分布范围较宽，同时进入设备时两相溶液的流速对粒径及其分布也会产生较大影响，小试工艺参数直接放大到中试或生产规模无法实现。

因而希望能有一种微球生产设备，尽可能减少油相、水相流速及油水两相总流速对微球粒径的影响，同时提高收率，减少样品转移操作，并可实现连续大工业生产。

发明内容

本发明人经过深入研究，采用一种连续生产微球的设备解决上述技术问题，设备包括油相储液罐1、水相储液罐2、密封管道4、静态混合器5和连续乳化装置6，油相储液罐1、水相储液罐2分别与静态混合器5通过密封管道4连接，静态混合器5再与连续乳化设备6串联密封连接；优选进入静态混合器5的密封管道装有无菌过滤装置8。

所述连续乳化装置6可以是管线式高剪切乳化分散均质机，管线式高剪切乳化分散均质机包含机壳、机体、至少一组“定子—转子组”， 定转子设计成对偶咬合，齿型密集排列；设备优选装有冷却装置，具体可以是冷却水通道，冷却水通道设置在机壳与机体的夹层内，或单独的盘绕设置在机壳外。静态混合器5设置型号为SV型、SX型、SL型、SK型、SH型或JHF型。

管线式高剪切分散乳化均质机是通过转子高速平稳的旋转，形成高频、强烈的圆周切线速度、角向速度等综合动能效应；在定子的作用下，定、转子合理狭窄的间隙中形成强烈、往复的液力剪切、摩擦、离心挤压、液流碰撞等综合效应，物料在容器外循环往复处理或在线一次性处理完成以上工作过程，最终使不相溶或难相溶的两相或多相迅速、均匀、细腻地完成分散、乳化、均质、溶解等工艺过程。

本实用新型冷却装置用以降低混合时的温度，使二次混合、高强度剪切阶段所使用的设备具有优良的冷却效应，形成了低温混合的良好环境，对热不稳定药物起到很好的保护作用，同时为乳化后快速冷却乳化液创造了必要的条件。

优选油相储液罐1连接密封管道通过弯头9进入静态混合器5中，减少两相初混时，流速及压力对混合效力的影响，混合更加均匀，保证了产品质量的稳定。

具体设备构成是由油相储液罐1、水相储液罐2通过密封管道4并分别设置两台计量泵3与静态混合器5连接，计量泵3用来精确控制油、水两相的比例和流速，在计量泵3的驱动力下，油、水两相自端口流入静态混合器5；经固定在静态混合器5管壁内部的混合原件的作用下，油相在水相中初步分散，进而流入所串联的连续乳化设备6，在短时间内即可进一步均匀处理。